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百济神州强势加入BTK抑制剂市场争夺战 能否后来居上?
会员动态 新浪医药 2019.01.22 761

近日,FDA授予百济神州在研布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制zanubrutinib突破性疗法认定,用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者。2018年8月中国国家药品监督管理局已受理zanubrutinib,作为针对复发/难治性MCL患者潜在疗法的新药申请。


部分BTK抑制剂体外激酶活性比较

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布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)是B细胞受体通路重要信号分子,在B淋巴细胞的各个发育阶段表达,参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡,在恶性B细胞的生存及扩散起着重要作用。


Ibrutinib是全球首款BTK抑制剂,不仅抑制BTK,而且抑制同是Tec家族的EGFR, JAK3, HER2等,造成了出血风险,腹泻,皮疹等副作用。Acalabrutinib是第二代不可逆BTK抑制剂,提高了BTK的选择性,同时对ITK,EGFR的抑制活性降低几百倍,对Tec的抑制降低十多倍。Zanubrutinib也是第二代不可逆BTK抑制剂,BTK选择性再次提高。从体外激酶活性数据上看,zanubrutinib确实是目前研发后期BTK活性和选择性都最好的抑制剂。


Zanbrutinib临床开发计划

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Zanubrutinib全球开发计划主要包括:对比ibrutinib用于WM,对比苯达莫司汀/利妥昔单抗用于初治CLL,与GAZYVA(obinutuzumab)联合用于难治复发滤泡性淋巴癌和B 细胞血液肿瘤;在中国主要侧重于单药用于难治复发MCL、难治复发 CLL/SLL、 WM、难治复发弥漫性巨B细胞淋巴瘤和B细胞血液肿瘤。


1、FDA授予突破性疗法认定的MCL二线疗法


目前被批准于这一适应症的两个BTK抑制剂是Ibrutinib和Acalabrutinib,首个批准的Ibrutinib 的ORR 最低,但入组的是中位接受3次治疗复发的患者。而Acalabrutinib和Zanubrutinib 入组人群类似,都是中位接受2次治疗复发的患者,ORR类似,但Zanubrutinib的CR率占优且3级以上不良反应率也较低。目前没有头对头的临床试验,也无法证明哪个药物更有效,但Zanubrutinib能上市获批MCL应该也是势在必得的。


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2、另一个进展较快的华氏巨球蛋白血症(WM)


WM病患由于不成熟WM细胞的过度制造,抑制了其它血细胞的制造。2015年1月,Ibrutinib获FDA批准用于治疗WM。Zanubrutinib基于I期试验结果在2018年7月这一适应症获得FDA快速通道,计划在2019年初通过快速审批申请上市。与ibrutinib相比,很好的部分应答率(VGPR)和IgM降低率都较高。


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3、CLL才是要和ibrutinib争夺的主要市场


先来看看Ibrutinib CLL批准史。2014年2月,Imbruvica获批用于既往已接受至少一种疗法的CLL成人患者。这是基于名为 PCYC-1102 的IB/2期试验,ibrutinib单药用于初治和难治复发的慢性淋巴性白血病CLL/小淋巴细胞淋巴瘤SLL患者。但最终批准是基于48名接受420mg/天的CLL患者的结果,结果中位15.6个月的的随访,ORR达58.3% 并最长持续24.2个月。基于出色的ORR而得到快速批准,也为Ibrutinib单药对CLL活性建立基础。


2014年7月,被FDA批准用于携带染色体17(17p deletion)缺失的CLL成人患者。这一批准是基于名为PCYC-1112 RESONATE的ibrutinib 420mg/天与Arzerra(ofatumumab)单药对比用于经治的CLL患者III期临床试验,包括17p缺失或未缺失的患者,试验在中期分析时提前结束,Ibrutinib组与Arzerra组相比,PFS显著提高(中值为达到vs. 8.1个月,HR=0.215 ),OS也显著提高,(HR=0.434)风险降低约57%。其中127名携带17p缺失的患者, PFS也显著提高 (中值为达到 vs. 5.8个月,HR = 0.247)。获得突破性疗法而被批准,奠定了Ibrutinib在CLL二线治疗的地位。61-83%的初治CLL患者携带17p缺失或P53突变,也有一部分患者在治疗复发后获得17p缺失或p-53突变。Arzerra在2013年11月通过突破性疗法获得FDA批准用于未经治的CLL患者,这是首个用于CLL的CD20单抗。但目前作为一线治疗标准一直在变化,Arzerra已局限多用于难治复发患者。


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2016年3月,被FDA批准用于CLL患者一线治疗。基于名为 RESONATE™-2 (PCYC-1115) 的Ibrutinib 单药对比chlorambucil(苯丁酸氮芥)用于CLL或65岁以上SLL初治患者的 III期临床试验,这个试验没有纳入17p删除突变患者。


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Ibrutinib组患者的的无进展生存期明显长于苯丁酸氮芥(Ibrutinib组未达到,苯丁酸氮芥组为18.9个月),疾病进展或死亡风险为84%,低于苯丁酸氮芥组(HR=0.16,P<0.001)。Ibrutinib显著延长了总生存期,Ibrutinib组患者24个月的预计生存率为98%,苯丁酸氮芥组为85%;Ibrutinib组的死亡相关风险为84%,低于苯丁酸氮芥组(HR=0.16,P=0.001)。


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2016年5月,Imbruvica获批联合苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)治疗CLL/SLL成人患者。批准基于名为HELIOS的试验,与安慰剂+BR治疗组相比,Imbruvica+BR三联疗法治疗组疾病进展或死亡风险显著降低80%(中位PFS为未达到 vs 13.3个月)。


2018年11月,Imbruvica提出联合罗氏抗癌药Obinutuzumab(奥妥珠单抗)用于既往未接受治疗的(初治) CLL/SLL成人患者的治疗的补充申请。基于Ⅲ期临床研究iLLUMINATE数据,与苯丁酸氮芥+Obinutuzumab方案相比,Ibrutinib+Obinutuzumab方案显著延长了PFS,达到了研究的主要终点。


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对比zanubrutinib,人数与ibrutinib的PCYC-1102 的IB/2期试验相当,但ORR明显提高。虽然在全球市场看zanubrutinib会比Acalabrutinib晚一步,但会以首先占领中国市场为主。


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Zanubrutinib在多种B细胞淋巴瘤疗效

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值得一提的是,Ibrutinib 当年也是获得突破性疗法认定,I期试验到FDA批准上市共花费了约5年时间,也希望早日听到Zanubrutinib的好消息。


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