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【技术】凯莱英《Synlett》刊文︱电化学C(sp3)–H 氟化
会员动态 凯莱英Asymchem 2019.04.24 724

近日,凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ;以下简称“凯莱英”)研发论文——电化学C(sp3)-H氟化(Electrochemical C(sp3)–H Fluorination)在自然科学领域学术期刊《Synlett》获得发表。该项成果由美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran教授课题组(Prof. Baran Group at The Scripps Research Institute)、基辅大学(University of Kyiv)、凯莱英绿色制药技术国际联合实验室(International Green Chemistry Collaboration Laboratory)和爱思股份有限公司(Eisi Co. Ltd)共同研究取得。

现代有机电化学合成领域中,仅有极少数的氟代方法可实现惰性脂肪C-H氟化反应。研究人员通过采用易得的氟试剂(Selectfluor),在RVC阳极氧化和硝酸盐添加剂的促进下,将多种活化或非活化的C-H键转化成相应的C-F键。该电化学氧化的C-H电氟化反应具有合成方法简单、底物适用范围广、易于放大等特点。

Selectfluor是一种广泛用于传统有机合成反应中的C-H氟化试剂,在反应活性上具有三个很独特的化学特性:(1)作为电解质,具有很好的离子性;(2)氟离子具有很强的亲电性;(3)具有类似喹啉环的特性。以Selectfluor为氟代试剂,通过大量的条件优化,在3当量Selectfluor/0.2当量硝酸钠/MeCN条件下,以RVC为阴阳极,3mA/cm2的电流密度通电可获得62%的体系收率(54%的分离收率)。该电化学反应促进的不饱和C-H键氧化碳氟化反应具有较广的底物适用范围,在20多个反应底物上都获得了成功,如简单的含有酯基或羰基的环状或非环状脂肪族化合物、萜类化合物、天然氨基酸以及很多活性药物片段等(图1)。

图1. 电化学C-H氟化反应

研究人员还推测了该电化学反应机理。首先直接或间接电化学反应氧化硝基中间体产生自由基,进一步氧化底物产生少量的碳自由基,随后通过底物的氢转移与Selectfluor反应产生阳离子自由基。该反应中,硝基仅仅起到了提高自由基引发效率的作用,不参与自由基连循环(图2)。

图2. 电化学C-H氟化反应机理

该电化学C-H氧化碳氟化反应实现了100g规模对邻苯二甲酸酐保护的L-缬氨酸的C-H氟化,获得78%收率和96%ee值(图3)。该合成方法进一步表明电化学C-H氟化反应具有稳定放大可行性和合成便捷性。通过电化学构筑新的官能团在有机合成领域开辟了一个新的研究方向。

图3. 电化学C(sp3)–H氟化放大

电化学氟化(ECF,Simons process)是20世纪30年代末由宾夕法尼亚州立大学的美国科学家Joseph Simons开发的,它的优点包括:(1)与化学氟化装备相比,电化学电解槽结构简单;(2)电化学氟化反应条件温和;(3)电子(电流)是一种廉价的试剂;(4)电化学氟化反应使用的原料价格相对低廉;(5)电化学氟化可一步合成特定的氟化物;(6)电化学过程的参数,如电压和电流等,可以很容易地控制等。

随着Simons process的发展和商业化,电化学已经在有机化合物氟化领域做出了重大贡献。通过这种方法,可以在生产全氟化合物(Electrochemical Perfluorination)的同时使一些功能基团不受影响。虽然在许多方面与传统全氟化反应类似,比如C-C键断裂和重排也会发生,但电化学方法有诸多好处,比如不必处理氟气体,而且在很多情况下能够保留分子的功能。

电化学部分氟化(Electrochemical Partial Fluorination)通过在有机分子中引入单氟原子或含氟基团来实现高选择性氟化,科研人员也一直在努力进一步提高这种反应的选择性和产率。使用氟化试剂的化学方法不但危险、难以控制且成本高昂,相比之下,电化学部分氟化是直接氟化的理想方法,因为氟原子能在安全的条件下被一步引入到有机分子中。

从构效关系(SAR)的角度看,将氟原子引入到有机物中可以产生功能增强的新药分子结构。一些电化学合成氟有机中间体、单体及其在药物中潜在应用的典型案例可见表1。这些化合物很多都是由选择性电化学氟化直接合成,涉及C-H键到C-F键的转化。

表1. 电化学合成氟有机化合物及其在药物中的潜在应用

Source: Current approaches to the electrochemical synthesis of organo-fluorine compounds 

有机化合物的电化学氟化是一种在安全条件下选择性地将氟原子一步引入有机分子的简单方法。电化学氟化广泛适用于多种有机氟化合物的合成,它的高产率和高选择性是传统化学方法很难实现的。另外,电化学氟化方法易于操作,用电作为氧化剂避免危险试剂的使用——这亦是对凯莱英“绿色化学创未来”理念的展现。随着人们环保意识的不断增强,绿色化学合成方法将越发受到重视,电化学氟化技术也将在更多领域得到广泛应用。

论文原文:https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0037-1611737