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重磅|打磨十余年,拜耳Finerenone剑指心衰和糖尿病肾病250亿美元大市场
产业资讯 凯莱英医药 2020.10.16 109

    

Finerenone是拜耳研发的高选择性盐皮质激素受体拮抗剂,于2009年12月首次开展心衰适应症的I期临床研究,之后相继开始了心衰和糖尿病肾病适应症的II期和III期临床研究,2020年7月拜耳公布Finerenone一项糖尿病肾病III期临床研究达到主要终点。心衰适应症方面,II期临床研究证实Finerenone与依普利酮(已上市盐皮质激素受体拮抗剂,由辉瑞和法玛西亚公司公司研发)疗效、安全性相似,但对血钾的影响显著低于依普利酮。

1.庞大并迅速增长的心衰市场
2019年,《柳叶刀》上发表的一项研究显示,在对中国居民1990年-2017年死亡原因进行分析后发现,死亡率第一的是卒中,紧随其后的是缺血性心脏病,第三才是肺癌。
2020年9月底公布的《中国心血管病健康和疾病报告2019》显示,中国每年心源性猝死者高达55万,中国心血管病现患人数达到3.30亿,心力衰竭890万。另外,据统计2014年全球约有2600万心衰患者。
心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,死亡率和再住院率居高不下。中国心衰患者的住院病死率为4.1%,急性心衰患者急诊死亡率为9.6%,国内对慢性心力衰竭患者远期死亡率的研究数据如下表所示。

Globlaldata报告显示,2018年全球心衰治疗药物市场规模为37亿美元,由于全球人口老龄化,慢性心衰的患病率不断上升,糖尿病等共病患病率的增加,以及心肌梗死后治疗和生存率的提高。在HF的诊断方面的进步和预防方面未得到满足的需求,心衰的诊断率和就诊率不断提升,加之新靶点、新机制的药品不断上市,到2028年GAGR将保持在19.5%达到221亿美元,如下图所示(单位:十亿美元)。

心衰是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变,使心室收缩和/或舒张功能发生障碍,从而引起的一组复杂临床综合征,主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)等。根据左心室射血分数(LVEF),分为射血分数降低的心衰(HFrEF)、射血分数保留的心衰(HFpEF)和射血分数中间值的心衰(HFmrEF)。根据心衰发生的时间、速度,分为慢性心衰和急性心衰。
慢性HFrEF 患者的治疗方式有药物治疗和心脏植入型电子器械治疗,慢性HFpEF 和HFmrEF的主要治疗方式为药物治疗,急性心衰可适用药物治疗和非药物治疗,非药物治疗可选择主动脉内球囊反搏、机械通气、肾脏替代治、机械循环辅助治疗等治疗手段。
2.高病发率的糖尿病肾病
糖尿病肾脏疾病(DKD,diabetickidney disease)旧称糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN),是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(CKD),通常是根据尿白蛋白升高和(或)预估肾小球滤过率下降、同时排除其他CKD 而作出的临床诊断。DKD 是糖尿病常见的慢性并发症,是终末期肾病的重要病因。
国际糖尿病联盟统计,2019年全球约4.63亿20-79岁成人患糖尿病(11个人中有1个为糖尿病患者);预计到2030年,糖尿病患者会达到5.784亿;预计到2045年,糖尿病患者会达到7.002亿。
2020年5月,滕卫平等报道中国成人糖尿病患病率约12.8%,糖尿病前期比例35.2%,我国糖尿病患者总数约为1.3亿。根据《中国心血管健康与疾病报告2019》数据统计,按照中国大陆约有10.9亿的成年人计算,有3.88亿成人是糖尿病前期,低于2010年的4.93亿。总体上,中国有47%的成人患糖尿病或是糖尿病前期,稍低于美国的49%-52%。
国外报道20%~40%的糖尿病患者合并DKD,文献报道国内2型糖尿病患者DKD 患病率为10%~40%,但我国尚缺乏全国性DKD 流行病学调查资料。
Kenneth Research报告显示,2018年全球糖尿病肾病治疗药物市场规模为27亿美元,到2024年GAGR将保持在5.9%达到38亿美元,如下图所示(单位:十亿美元)。

糖尿病肾病风险因素及预后:DKD的风险因素包括高龄、性别、种族、长病程、高血糖、高血压、肥胖(尤其是腹型肥胖)、高盐饮食、血脂异常、肾毒物质、急性肾损伤、蛋白摄入过多等。与不合并DKD 的糖尿病患者相比,DKD 患者死亡率更高,且大部分死亡是由于心血管事件导致。早期诊断、预防与延缓DKD 的发生发展,对降低大血管事件的发生提高患者存活率、改善生活质量具有重要意义。
糖尿病肾病治疗方法可分为(一)一般治疗如改善生活方式,包括饮食治疗、运动、戒烟、限酒、限制盐摄入、控制体重等;(二)药物控制血糖;(三)药物控制血压;(四)药物纠正脂质代谢紊乱;(五)其他预防措施。
3.finerenone对盐皮质激素受体拮抗剂具有高度选择性
体外活性测试结果表明,相比已上市的盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯、依普利酮,finerenone(BAY 94-8862)对盐皮质激素受体(mineralocorticoidreceptor,MR)选择性更高,其结合能力比finerenone对糖皮质激素受体、雄激素受体、孕酮受体、雌激素受体α和β亚型强五百倍以上。

4.心衰适应症的临床情况
目前,finerenone心衰适应症的III期临床试验正在进行中,预计将于2021年结束。
finerenone心衰II期临床——ARTS-HF,比较了口服finerenone与依普利酮在治疗心衰恶化、2型糖尿病和/或慢性肾病患者时的安全有效性。90天时两组患者主要终点(NT-proBNP降低30%以上)发生率相似。

与依普利酮组相比,finerenone各剂量组(除最低剂量)患者的次要终点(全因死亡、心血管相关入院或因慢性心衰恶化紧急就诊)发生率均较低。Finerenone起始剂量10 mg组患者风险降低幅度最大(HR = 0.56,P = .0157)。finerenone组个体次要终点(全因死亡、心血管死亡及心血管入院)较依普利酮组有所降低,但不显著。

受试者对各剂量finerenone均耐受,且finerenone与依普利酮组治疗相关紧急不良事件发生率相似。依普利酮组患者血钾基线至90天平均变化为0.262 mmol/L,而finerenone各组血钾平均变化在0.119 mmol/L~0.202 mmol/L之间。两种治疗均与血钾升高≥5.6 mmol/L(依普利酮4.7% vs. 4.3% finerenone)及eGFR>40%(依普利酮 9.4%vs. 9.1% finerenone)有关。

5. 糖尿病肾病适应症的临床情况
Finerenone在患有2型糖尿病的慢性肾脏病患者中开展了目前规模最大的III期临床试验项目,共纳入13,000名处于不同疾病严重程度(从早期肾脏损害至晚期肾病)的患者。FIDELIO-DKD研究是该项目的一部分,是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心,事件驱动的III期临床试验,在标准治疗基础上,添加Finerenone和安慰剂给药,评价该药在患有2型糖尿病的慢性肾脏病患者中的疗效和安全性。
2020年7月,拜耳公布了FIDELIO-DKD的研究结果,但未公布详细试验数据。Finerenone能够延缓慢性肾脏病进展,显著降低主要复合终点事件风险:包括首次发生肾衰的时间,在至少四周时间内,持续降低预估肾小球滤过率至基线水平的至少40%以下,或肾病死亡。Finerenone显著降低关键次要复合终点风险:包括首次发生心血管死亡,非致死性心肌梗塞,非致死性卒中,或心力衰竭住院时间。
参加该试验的约5,700名患者来自全球48个国家/地区,共计1,000多个临床试验中心,在标准治疗基础上,患者随机接受finerenone 10 mg或20 mg每日一次口服或安慰剂。标准治疗包括:降糖治疗和最大耐受剂量的RAS阻断疗法,如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。
拜耳将与药品监管机构讨论上述数据,沟通上市许可申请提交事宜。
6. Finerenone专利情况

Finerenone又名BAY 94-8862,其核心专利——适应症/化合物专利,已在全球多国进行申请并获授权。
中国申请及授权情况如下:适应症/化合物专利(CN101641352)由拜耳公司于2008年2月申请,专利名称“取代的4-芳基-1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺和其用途”,2013年11月获授权。