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视点 | 从结构判断新药创新能力:创新速度加快还是降低?
产业资讯 药明康德 2020.10.26 98

    

衡量医药行业的创新,通常使用FDA批准的新分子实体(NMEs),但这样的衡量标准,有时看重的却并不是创新性。


近日,来自于化学文摘服务社(CAS)的Todd J. Wills先生与Alan H. Lipkus先生在《美国化学学会药物化学快报》(ACS Medicinal Chemistry Letters)撰文,提出了基于结构新颖性的小分子与多肽药物新的创新指标,同时分析近年来药物创新的趋势。


作者认为,尽管外界对人们对创新危机不乏担忧,但在过去的几十年里,药物开发创新已经显著增强,认定首创药物(pioneers)更有可能成为有前途的新疗法的来源。所谓的首创药物(pioneers),指的是形状与骨架从未在FDA之前批准的药物中出现的分子。对结构创新的基本来源的分析表明,在临床研究用新药申请(IND)前5年或更短的时间内,首次在化学物质数据库(CAS REGISTRY)中报道的骨架;或在IND时,有50个或更少的化合物填充的骨架上,往往成为首创药物的主要来源。


图片来源:参考资料[1]


这是在骨架(scaffold)与形状(shape)两个细节层面上完成的。前者是将结构中所有的无环侧链修剪之后剩余的结构,后者是将所有剩下的原子返回到只是普通的碳原子后的骨架。大多数被批准的药物都有某种类型的环状结构。作者确定了1938年以来FDA批准的1089个新分子实体(NMEs)的集合。将这些化合物的结构归结到三类结构中的一类。“首创药物”(pioneers)是指从未在NME中使用过相关形状与骨架的化合物。“定居者”(settlers)是指那些总体形状已被使用,但不包括特定骨架的化合物(因此将允许氮分子之类的移动)。而“殖民者”(colonists)则指形状与骨架已被使用的化合物,只是在侧链上有所区别。


事实上,在治疗性创新分子的名单中,“首创药物”分子并不鲜见,这一点值得肯定。作为合成化学家,这是大家津津乐道,也乐于见到的量化方式。“首创药物”中,大约有20%会被“定居者”所模仿;而“定居者”分子中,约有20%会被类似的“殖民者”分子所模仿。熟识医学化学史的学生,可能会想起1988年诺贝尔生理学或医学奖得主James Black爵士所讲过的:寻找一种新药的最好方法,是从一种老药开始!而事实上,从1970年左右到2000年代初,在获得FDA批准的新药中,最多的是“殖民者”结构。但从2000年代初起,“首创药物”结构开始发力,确立了前所未有的领先地位。这似乎是由于两个同时存在的因素共同作用的结果:“首创药物”结构的数量增加(从20世纪90年代的某个时候开始,就一直在以高低不平的速度开始,现在则以加速方式增加);而“殖民者”结构的数量则明显下降。中间类别的“定居者”化合物,则一直以大致相似的水平在第三位徘徊。


图片来源:参考资料[1]


过去的20年里,获得批准的“首创性结构”共计248个,文章的两位作者对这些结构进行了仔细研究。在2000-2004年期间,在获批的“首创性结构”中,来自于大公司的,占到了43%。但在接下来的每五年时间段内,这个数字都在下降,目前下降到30%。与此同时,大公司的数量并没有下降,更多的是来自于大公司体系之外的强劲增长。作者推测,当研发机构需要有资源去做真正的新结构时,研发组织的大小与规模,可能不像以前那样具备优势。


图片来源:参考资料[1]


知名博主Derek Lowe博士认为,因此推测这些事实后边的原因会很有趣。也许是(之前未在药物中使用的)构建模块有了更多的商业选择?也许是由于易于运行的化学反应(金属催化的偶联剂等)的影响。这些因素似乎最适合产生“定居者”与“殖民者”,但也有可能更容易研究新颖的骨架。