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CDE审评专家解析细胞和基因治疗产品技术指南监管思路|第一现场
产业资讯 研发客 2020.10.27 99

    

☆ “具体问题具体分析”这一原则被各位审评专家反复强调,贯穿了细胞/基因治疗、溶瘤病毒产品整个审评的流程。

☆ 风险获益综合考虑依旧是监管部门最重要的原则,在此基础上有所考量和建议。

☆ 细胞治疗产品在临床设计中两个问题比较值得关注:一是临床终点的设定需关注疗效的持续时间;二是有关确证临床试验的规模。

☆ 国家药监局在监管的框架中着重提出了针对溶瘤病毒产品领域的指南。


2019年4月,国家药监局启动了中国药品监管科学行动计划,首批启动的9个项目中就包括“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”。而在有关细胞和基因治疗产品的监管体系研究中,很重要的一项工作是相关指南的拟定。

已有一批相关的技术指南先后在今年进入征求意见阶段。这一相关领域的新动向意味着监管体系进一步完善,对整个领域发展有相当重要的影响。

在近日举办的“2020中国肿瘤免疫治疗会议”(拓展阅读  2020肿瘤免疫治疗会议:疗法更多探索,药物研发更多期待)上,来自CDE的四位审评专家分别解读细胞/基因治疗产品药学、非临床研究、临床研究以及溶瘤病毒类产品的最新指南。起草指南过程及指南的具体内容清晰展现了药监局对细胞治疗、基因治疗以及溶瘤病毒产品的监管思路。审评专家们也对工作中发现的问题进行一定程度的解答,传达了来自监管方的思考。

监管思路的关键词


一系列指南陆续撰写中,背后思路对理解领域产品开发很重要,其中的关键点是业界相当关注的。

CDE生物制品药学部审评员韦薇表示,在药学部分,很多领域需要技术指南支撑,目前工作思路和进度是首先撰写整体的技术指南,后续再针对细分领域产品进行指南撰写。撰写这部分指南希望基于当下的认知,尽量实现前瞻性的指导,并且不断完善更新。

药学专业技术指南撰写的第一批任务包括5项指南,其中4个针对特异性产品,1个针对使用工具。其中,《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则》、《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则》、《基因转导与修饰系统药学研究与评价技术指导原则》等指南已先后在今年9月进入征求意见阶段。

据韦薇介绍,现在在研和申报的产品涉及到很多体外的基因改造和修饰,这一类转导与修饰的工具对产品质量和安全性有非常重要影响。因此,药学工作中针对这类工具进行了指南撰写。这使技术要求更为灵活,也可与其他技术指南联合起来,对产品进行综合技术指导。“这是我们的构想。现在国际上还没有这类指南出台,对于我们而言,也有很大的挑战性。” 韦薇说。

而在介绍细胞和基因治疗产品的非临床研究指导原则时,CDE的张旻表示没有适用于所有产品的标准非临床试验方案,需具体问题具体分析。

事实上,“具体问题具体分析”这一原则被各位审评专家反复强调,贯穿了细胞/基因治疗、溶瘤病毒产品整个审评的流程。这也突显出沟通交流的重要性。

CDE生物制品临床部审评员黄云虹即表示:“细胞/基因治疗、溶瘤病毒产品申报数量不断增加,产品差别比较大。因此,创新性产品在早期或者关键节点应尽早与审评员开展沟通交流。”

审评加速下的风险管控


申办者希望自己的在研产品能够尽快获得批准,所以会非常关注开发过程中哪些环节可以加速或减免。而在工作过程中遇到申办方提出的这类问题时,风险获益综合考虑依旧是监管部门最重要的原则,在此基础上有所考量和建议。

如张旻曾遇到这样的问题,国内一些CAR-T产品在申报时已经获得了一定人体数据,申办方想问是否可用人体数据替代相关的非临床研究。她表示,人体数据要经过临床专业评估,如果认为风险可控,能够提示有效性和安全性,可以减免一些非临床研究的资料。

进入临床阶段后,来自申办方的这类问题可能更多。

比如,很多申办方关注细胞治疗产品在Ⅰ期临床是不是可以简化或者不做剂量探索的研究。CDE生物制品临床部审评员高建超表示,基于现在对这类产品的认识,很多临床研究显示,CAR-T类产品常见的毒性CRS、神经毒性与剂量之间有一定关系,所以还是建议在Ⅰ期临床中开展剂量和安全性的探索。

也有声音关注细胞治疗产品是否有必要开展PK、PD研究。对此,药监部门也认为在技术可行的原则下,建议开展这类研究。对于无法开展PK、PD研究的产品,建议申办方通过其他方式监测、观察这方面的特征。

高建超还特别提出细胞治疗产品在临床设计中两个比较值得关注的问题:

一是临床终点的设定需关注疗效的持续时间。如在CAR-T治疗淋巴组织和造血系统恶性肿瘤的临床试验中,药监部门在国内观察到,有产品缓解率数据不错,但存在短时间内复发问题。所以,相对于最佳缓解率,在第三个月时的持续缓解率更能反映患者的长期获益,在这种情况下,建议以此作为临床主要终点。

二是有关确证临床试验的规模。从接受申报的情况来看,申报者普遍期待更小的确证试验规模,有些申办方甚至只想纳入二三十例患者。

“从审评角度来讲,这样的规模没法接受。因为确证性试验两个非常重要的目的,一是证明安全有效性,一是充分暴露风险。现在要求确证性临床试验规模在满足有效性统计假设要求同时,暴露可能的安全性风险。如CAR-T治疗淋巴组织和造血系统恶性肿瘤的临床试验,如果采用SAT设计,我们建议,至少不少于100例受试者。未来有产品上市,可以应用的范围增大后,要求可能会提高,但肯定不会低于目前的要求。”高建超说。

另外,免疫细胞治疗临床研究指南中强调了细胞治疗产品相较传统药物的一个特殊点:即获准上市应用后,每推进和拓展一家医院,都应做好对医疗机构、医务人员的能力要求及培训计划。

溶瘤病毒产品监管特性解析


此次会议上对于指南的解读多是关注在产品开发的具体环节中,较为不同的是一项针对具体领域的溶瘤病毒产品临床试验指南。

据了解,自2018年起,中国申请临床试验的溶瘤病毒产品数量明显增加,目前,已有9个相关产品获批开展药物临床试验。正是在此背景下,国家药监局在监管的框架中着重提出了针对这一领域的指南。

黄云虹介绍,指南包括两大主要内容:临床试验设计要点以及风险控制。因为与传统的肿瘤治疗产品有相似之处也有差异点,她的讲述主要集中在溶瘤病毒产品差异之处。

临床试验设计要点中,黄云虹特别强调,溶瘤病毒治疗实体瘤时,建议先采用局部给药途径(如瘤内给药),再探索全身给药。对于修饰力度比较大的溶瘤病毒产品,局部给药病毒全身暴露量比较低,风险比较小,尤其在探索性临床研究中。

在剂量探索方面,需谨慎选择起始剂量和给药剂量范围。“目前看到,申报的溶瘤病毒产品差异性比较大,如果依据其他产品设定给药剂量风险是比较大的,申办方要依据自己本身前期数据来设定给药剂量。”黄云虹说。

另一比较重要的考量是给药次数。黄云虹表示,由于在探索性临床阶段,风险不确定,推荐先单药单次给药,后单药多次给药。如瘤内多点注射给药,应科学设定总给药剂量,最好是完成这个剂量组所有受试者安全性评估,再开展该剂量多次给药,且多次给药要设定明确的停药标准和/或最大给药次数。

而作为活的病毒产品,与传统的抗肿瘤药物和细胞治疗产品有所不同,风险控制成为其临床研究中非常重要的部分,占据了指南相当大的篇幅。

风险控制围绕两个方面,一是风险识别,一是风险的管理措施。

风险识别基于作用机理/非临床研究数据、前期临床试验/同类产品临床试验、且关注临床研究全过程出现的风险。风险管理包括设立单独的风险控制计划、明确申请人和研究者的责任、申请人提供发生严重不良反应时详细处理方案;研究中心遴选等。

黄云虹强调,在产品立项阶段需考虑病毒株的合理性和临床应用适合性;充分调研亲本毒株的流行分布、生物学特性、宿主媒介、感染和致病机理、宿主中存续或潜伏时间、再激活可能、毒株回复突变可能、生物安全危害和对环境影响、基因修饰、给药方式等;并密切关注易感人群,与患者密切接触的个人等。

另外,经过基因工程改造的溶瘤病毒产品,其对宿主器官或组织的嗜性可能会发生改变,还应警惕其出现与亲本毒株不同的安全性风险;针对非预期目标病毒复制或病毒变异制定提前准备控制措施和药物;并对溶瘤病毒药物、毒种和生物排出样本的采集、保藏、携带、运输和使用实行分类管理。