EN
产业资讯政策法规研发追踪医改专题
10年10倍万亿市场,CAR-T、ADC、RNAi…下一个百济是谁在哪?
产业资讯 E药经理人 2021.01.13 65

    

创新药需要经历产品验证、商业化验证、资本化验证,在这个大浪淘沙的过程中,许多小型biotech可能无法脱颖而出,但也有一些小型biotech将借助技术进步浪潮崛起,同时走过产品验证和商业化验证成长为大市值公司。

图片
2021年1月12日,22亿美元,百济的PD-1终于完成再次出海,并刷新Licenseout交易最大金额纪录,其港股股价受此消息影响放量暴涨13.13%,市值再次突破2000亿港元。
经天风证券测算,保守估计创新药存在10年10倍空间的万亿市场,但投资创新药一生九死,那些生而创新的Biotech企业谁最有望长大?支撑小Biotech走向大药企的底层逻辑是什么?哪些创新药企能够跨越寒冬、穿越周期?
01 这是一个10年10倍的万亿市场
米内网数据显示,2019年我国药品终端市场整体规模约2万亿,其中创新药占比仅约5%约1000亿元。
天风证券分析认为,假设我国药品整体市场未来10年保持约4.14%的相对低速复合增长率,则10年后我国药品整体市场将扩大1.5倍至3万亿规模。再保守估计(保守估计假设低于欧美日的比例),假设我国创新药占比提升至约33%至1万亿规模,则我国创新药存在10年10倍的空间,有望诞生出一批成长型优质企业。若未来我国创新药占比提升至约50%,则我国创新药存在10年15倍的空间。
从2008年我国推出海外高层次人才引进计划,以王晓东、俞德超、杨大俊为代表的科学家回国创立百济神州、信达生物、亚盛医药开始;到2015年开启药审改革,创新药审评审批全面提速,2016年,我国药品监管机构首次正式提出“创新药”概念,将“中国新”转变为“全球新”。2017年10月8日《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》发布,明确鼓励创新;2018年国产创新药开始迎来集中获批上市,一年共9个国产创新药获批;到2020年《药品注册管理办法》中创新药主要包括中药创新药,化学药创新药,及生物制品创新药......
至今,我国创新药发展所必须的政策、产业、人才、资本要素基本已经具备,生而创新的biotech新贵后浪已经奔涌而至,并成为资本重押的香饽饽。
在注定不凡的2020年,医药领域投资实现了投资数量和额度的双高式发展,药企管线估值在资本市场得以体现。到2020年7月31日,医药行业二级市场盛况空前,一度有22家千亿市值药企。E药经理人统计发现,2021年仍会有一大批创新药企和器械公司上市,从2017-2020年已经完成4-5轮融资,仍未上市的企业还有40家。也就是说,这40家企业,大概率会通过创业板注册制和科创板上市。在一级市场,到2020年9月底,共发生了997起投资案例,共披露金额1350亿元。
泡沫论再度在业内盛行。创新药企的发展显然需要更多的磨砺:头部公司估值过高、大部分商业化还没真正落地、收入利润未形成正循环,是大部分创新药企所必须面对的现状。那么支撑小型Biotech走向大药企究竟需要什么?
02 小Biotech企走向大药企的支撑是什么?
2019年12月9日,赛诺菲宣布决定终止糖尿病和心血管疾病领域的新药研发,这一消息很快震惊行业。众所周知,赛诺菲已在该领域深耕百年之久,地位举足轻重。
究竟什么原因导致赛诺菲战略大调?
很多研究分析将其归因于销售不佳,这或许是冰山一角。“技术瓶颈可能是最根本的原因”,E药经理人此前在采访该公司糖尿病事业部负责人时得到了答案。现有的新药已经能够很好地治疗患者,但突破性新药技术上很难在短时间内突破。战略调整或许是赛诺菲最好的选择,也是最有意义的选择。
再联想至国内,一众Biotech新贵中鲜有专注于糖尿病领域的研发者,“稀缺者”华领医药在港股上市两年多亦不受投资者青睐,至今仍处于破发的状态。该公司近日发布旗下糖尿病新药dorzagliatin联合二甲双胍3期注册临床研究52周试验核心数据,当日股价上涨18.15%。值得关注的是,华领医药在公告中提到一个关键性事实“2010年~2016年间,糖尿病治疗的成果呈现停滞或倒退趋势。”
所以当大多数Biotech都投身于肿瘤研发时,单边倒的“讨伐”下应当了解技术和市场的推动作用。譬如滞后于研发的销售也已经显现这一趋势,肿瘤巨头罗氏首次超越辉瑞,成为2020年美国制药经理人处方药销售额的TOP1。而且即便在肿瘤领域,不同瘤种的研发难度也在影响着药物研发商的数量,全球皆是如此。
中国创新药的红利期最初主要受益于药审改革的进步,但当政策优化到一定程度时,技术优势便开始显现。2020年便是分化期的开始,当不确定性升高时,医疗健康行业被推上“高光”时刻,所有“创新”药企赢来狂欢:二级市场几倍几倍的增长,一级市场出现“不充分尽调就投,即便砍半估值仍高”的情形。然而当审评审批不再是阻碍,创新药企们拼什么?毫无疑问是底层技术能力,只有硬核技术才能脱颖而出。
天风证券也认为,医药领域虽然前沿创新不断,但真正驱动产业层面革命性发展的技术进步周期是相对较长的,如风头正劲的免疫治疗技术浪潮是二十年一遇的重要技术进步,伴随其崛起的biotech们格局有望从百花齐放趋向于出清和稳定。
03 ADC生物导弹崛起
与曾经被雪藏的PD-1相似,ADC新药研发之辛酸只有坚守前端的研发人知道。
早在二十多年前(即2000年),第一款ADC药物就获得FDA批准上市,彼时PD-1化合物专利都还没有。然而先发优势并未保持良好势头,受限于技术发展及其他新型疗法的冲击,ADC药物一度遇冷,2000年~2018年FDA仅仅批准了4个产品,远不及后来者PD-1。
可是先行的研发客们并没有放弃,他们坚信曙光总有一天会到来。
2019年FDA先后批准Polivy、Padcev、Enhertu 3款ADC药物上市,周边人为其火爆艳羡不已,而ADC人却早有感知。“ADC更成熟了,尤其是采用DNA拓扑异构酶抑制剂作payload以后。”一位ADC老兵此前对E药经理人说道。
从已获批的ADC药物中不难发现,从阿斯利康/第一三共合作开发的Enhertu到IMMU旗下的Trop-2靶点新药,两个新获批药物与前述获批药物不同的地方正是采用了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,过往获批药物大多是微管蛋白受体抑制剂和钙通道激动剂。
很快每年2~3款ADC药物获批会成为常态。据科睿唯安统计,在ADC药物的研发上,美国以139个的绝对优势位居全球首位,中国以42个位居第二。当前在3期临床亟待上市的有4款,处于临床2期的超过20款,临床1期的更多。

图片

而放眼国内,几家公司正借此冲击中国医药创新第一梯级,但大多数在研ADC药物针对靶点均是HER2,适应症包括了乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等。天风证券统计的数据显示,以HER2为靶点进入临床阶段的ADC产品达到21个,占比接近75%。
荣昌生物和百奥泰是进度最为靠前的两家药企。
其中荣昌生物的RC48产品7个不同适应证都进入到临床阶段,成为国内ADC药企之最。2020年8月26日,CDE公示荣昌生物提交注射用纬迪西妥单抗(RC48,适应证为HER2过表达胃癌)上市申请,拟纳入优先审评审批程序。这是首款提交上市申请的国产ADC,该产品针对HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌适应证还先后被FDA、CDE授予突破性疗法。除RC48外,荣昌生物还开发了4种ADC候选药物,其中RC88处于临床开发阶段,RC108(c-MetADC)已经申报IND,RC118处于准备临床申报阶段。“今后几年,公司每年都会有进入临床研究阶段的ADC候选药物。”荣昌生物联合创始人房健民博士说道。
由于极具潜力的产品布局,荣昌生物备受投资者青睐,11月9日在港交所上市之时便创下了2020年全球生物技术IPO募资最高纪录,上市至今股价已累计上涨93%。
百奥泰是有望与荣昌生物争夺首个国产ADC药物的公司。该公司旗下用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的BAT8001已于2018年2月22日进入临床3期,另有一款Trop2靶点的ADC药物进入了临床1期。不过百奥泰并不局限于ADC领域,几乎覆盖了主要的治疗领域,这使得该公司很少有进度在前三的药物,资本对其估值也说明了一些问题。截至发稿日,百奥泰仍处于破发状态,为科创板少数破发的生物医药企业之一。
04 CAR-T治疗和RNAi即将迸发
2017年,FDA批准了全球首个CAR-T药物Kymriah,用于治疗急性B淋巴细胞白血病(ALL)患者。
相比ADC药物晚了17年,作为颠覆性的新生代技术治疗药物,细胞疗法的定价也是常人难以企及的。据悉Kymriah上市时定价为47.5万美元,第二款是Kite公司(后被吉利德收购)上市的Yescarta,定价为37.3万美元。
由于两款CAR-T药物的相继获批,CAR-T药物研发变得火热。根据美国癌症研究所的统计,到2018年2月全球处于临床试验阶段的CAR-T项目达到404项,其中美国171项,中国也达到152项。
得益于国内企业在CAR-T领域的率先布局,中国企业正跻身全球前列,2020年越来越多的CAR-T企业开始寻求在二级市场亮相。6月南京传奇在纳斯达克上市,首日开盘收涨60.87%,11月药明巨诺在港交所上市,近日亘喜生物在纳斯达克挂牌,成为又一家专注CAR-T的上市Biotech。
2021年CAR-T继续高调。1月12日,NMPA官网显示,复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液上市申请进入行政审批阶段,预计于近日获批,这意味着国内首款CAR-T疗法即将面世。而此前一天亘喜生物的靶向CD19的自体CAR-T疗法也获批进入临床,用于治疗18~70岁复发或难治性CD19+急性B淋巴细胞白血病,这是该公司获批临床的第2款疗法。
在研管线正蓄势待发,据统计国内目前共有27个在研药物及适应证,涉及20多家企业参与。其中,以南京传奇的BCMA CAR-T产品进度最快,近日该公司公布BCMACAR-T疗法治疗复发/难治性多发性骨髓瘤1b/2期(29例患者)临床研究数据。该研究结果显示了持续较高的总缓解率(ORR),ORR随着时间延长不断加深。中位随访时间12.4个月时,97%患者获得缓解,67%患者获得严格的完全缓解(sCR)。不过资本市场并未受此消息影响。截至发稿日该公司市值为37亿美元(约合人民币239亿元)。

图片

核酸药物也在2020年获得了更多资本的青睐,国内两家领先的Biotech圣诺制药和瑞博生物先后金额不菲的投资,其中不乏有高瓴等知名资本参与,目前两家公司都在寻求上市。
RNAi在1998年被首次发现,美国Alnylam公司花费15年和超过16亿美元的研发投资将第一个核酸药物ONPATTRO推向市场,该药物在2018年成为有史以来首个被FDA批准的RNA干扰药物。此后,该公司上市了另两款以核酸干扰为手段的罕见病药物,分别是Givlaari和Oxlumo。
不过RNAi的发展途径并非一帆风顺。2006年Andrew Fire和Craig Mello因对RNAi的研究而获得诺贝尔医学奖,同年默克以11亿美元凭借收购进入RNAi领域,之后罗氏等MNC也将目光投向该领域。然而好景不长,由于技术瓶颈多项临床失败,诺华、罗氏、默克纷纷撤退,RNAi走向至暗时刻,仅仅留下Alnylam及少数几家公司。彼时国内方面,RNAi自主研发商圣诺制药刚刚落户苏州BIOBAY不久,得益于该园区约1500万元的资金和资源支持,没有融资的苏州圣诺“存活”了下来。苏州瑞博生物也是同期成立并坚持下来的小核酸企业。
经过低谷的两家企业成为为数不多有进入临床研究阶段的核酸企业,“从全球来看我们可能可以排到第四、五位。”圣诺制药创始人陆阳曾对E药经理人表示,圣诺未来的目标是成为亚洲最为领先的RNAi公司。
近日,Alnylam宣布其在研的第四款RNAi疗法vutrisiran,在治疗遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性患者的III期临床试验中达到9个月后的主要终点和两个次要终点。该公司创始人曾在JP摩根大会上称:未来几年内Alnylam会成为全球第4大生物医药公司。也有分析师将RNAi药物认定为下一代主流新药。
05 细胞凋亡和PROTAC蛋白降解被寄厚望
与ADC药物不同,靶向肿瘤细胞的凋亡途径被视为一种有效的抗癌策略。自1984年科学家发现细胞凋亡途径中的一种重要蛋白 Bcl-2 蛋白开始,科学家预测如果能够抑制 Bcl-2 的表达,也许能实现治疗肿瘤的目的。这也使得Bcl-2 抑制剂成为研发的热门,但是针对细胞凋亡途径的药物开发非常复杂,在研发方面困难重重。
目前,除了2016年在美国获批上市的 Venetoclax 之外,还没有其它针对 Bcl-2 靶点的药获批上市。2010-2019 年共有 5 款Bcl-2 抑制剂进入了临床研究阶段,分别是Oblimersen、Navitoclax(ABT-263)、Venetoclax(ABT-199)、Obatoclax mesylate(GX15-070)、AT-101。
而国内细胞凋亡领域的代表企业亚盛医药,在2019年港股上市。亚盛医药的在研药物主要通过修复包括Bcl-2/Bcl-xL、MDM2-p53及IAP等通路在内的关键细胞凋亡路径的正常功能来治疗癌症及其他疾病。目前,其在研药物APG-2575 为首个在中国进入临床阶段的、本土研发的 Bcl-2 选择性抑制剂。APG-2575 现已获得美国、中国、澳大利亚、欧洲多项临床试验许可,正在全球同步推进多个血液肿瘤适应症的临床开发。

图片

据了解,亚盛医药建立了拥有8个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线,包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂,为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前亚盛医药正在中国、美国及澳大利亚开展40多项I/II期临床试验。
在商业化方面,亚盛医药正在招兵买马。2020年12月4日,亚盛医药宣布,公司任命在血液肿瘤和实体肿瘤等创新药商业化方面拥有丰富经验的祝刚先生为首席商务运营官(CCO),全面负责公司商业化布局,制定商业运营战略,并着手组建商业化团队,加速推动公司在研产品的上市。祝刚曾任新基中国区总经理,一手建立新基中国商业化团队。
同时,亚盛医药对于当前全球范围内小分子研发领域最前沿的PROTAC技术同样保持高度关注。2020年12月30日,亚盛医药正式宣布与密歇根大学达成协议,将获得一项基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术开发的MDM2蛋白降解剂的全球独家权益,该临床候选物已进入IND申报试验阶段。
据了解,靶向蛋白质降解的嵌合体(PROTAC)作为一种通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)诱导靶向蛋白降解的全新技术,代表了一种新的治疗方式并且成为关注焦点。与传统的抑制剂相比,在剂量、副作用、耐药性以及调节“非成药”靶标方面具有潜在的优势。
PROTAC技术,被称为“破解不可成药靶点神器”,可以攻克传统药物难以成药的靶点,将靶点从“无成药性”变成“有成药性”,业界认为该技术将有望重新定义小分子药。
对于该技术有业内人士曾预言:“PROTAC有可能成为一种主要的新型药物,或许将超过有史以来最热门的两个药物开发领域——蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体!”
PROTAC技术主要发明人Crews教授创立的Arvinas公司,在2020年的股价一度一夜翻倍。2020年12月14日,Arvinas发布了ARV-110针对前列腺癌患者的临床数据。同时,还公布了其产品管线中另一款药物ARV-471针对乳腺癌患者中的I期积极疗效数据,Arvinas以暴涨95%收盘,市值达到23.67亿美元。
如今在该领域,跨国MNC如GSK、MSD、辉瑞、拜耳等均已有所布局。如罗氏在2020年投入10亿美元与Vividion Therapeutics 达成全球独家许可协议,利用后者的蛋白质组学筛选平台和专有的小分子数据库,开发新的蛋白降解疗法。
国内企业近来也通过对外合作或自主研发方式布局,如恒瑞医药,丽珠集团,科伦药业,亚盛药业,万春医药,开拓药业,多域生物,五元生物等。