7月6日，Arrowhead Pharmaceuticals公司(以下简称Arrowhead)宣布，其在研RNA干扰(RNAi)疗法ARO-HIF2(缺氧诱导因子)，在治疗晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者的Ib期临床试验中，获得积极中期结果。

中期分析结果表明，ARO-HIF2具有临床意义地缩小了部分患者的肿瘤体积，降低了HIF2α蛋白水平，并表现出一些潜在的早期疗效。

ARO-HIF2疗法简介(图片来源：参考1)

在该项剂量递增I期临床试验中，共有17例晚期透明细胞肾细胞癌患者入组，这些患者之前经历了多线治疗(包括免疫检查点抑制剂和抗VEGF方案)。

试验中期分析结果表明，在可评估的9例患者中，有7例患者的肿瘤中HIF2α蛋白水平降低了9%到82%，平均值为48%。此外，在接受较高剂量ARO-HIF2治疗的10例患者中，1例患者达到部分缓解，肿瘤缩小约65%;5例患者疾病稳定。

4例患者仍在继续接受药物治疗，疾病稳定，治疗持续时间为12-24周。迄今为止，ARO-HIF2在每周最高525 mg的剂量下耐受性良好，未报告与药物相关的贫血病例。该试验正在招募队列3(每周1050 mg)的入组患者。

RNAi简介

RNAi是抵御外源基因入侵的一种天然防御机制，包括小干扰RNA (siRNA)和microRNA (miRNA)，它以一种序列特异性的方式，通过介导靶mRNA降解或抑制mRNA翻译来降低靶基因的表达，从而达到治疗疾病的效果。

RNA干扰示意图

近些年RNAi药物的触角伸的越来越远，从流行病学到肿瘤领域，从免疫治疗到代谢疾病。RNAi药物在近年内取得多项突破性成果，以一种令人振奋和充满想象空间的姿态得到大家的广泛关注，成为时下最热门的研发投资方向之一。

但事实上， RNAi药物的发展之旅并不平坦。从诺奖热潮到临床试验的瓶颈，再到2018年首款RNAi疗法(patisiran)获得FDA批准，直至最近，RNAi疗法才终于敲开资本市场的大门，逐渐迈向主流医疗市场舞台。

Arrowhead管线介绍

Arrowhead作为RNAi领域的中坚力量，一直深耕于RNAi行业，公司拥有丰富的产品线，包括肝病、肿瘤以及心血管疾病等，其中肝病药物是进展较快的研发管线。

Arrowhead研发管线(图片来源：Arrowhead官网)

ARO-HBV管线(JNJ-3989)

HBV感染可引起慢性乙型肝炎(CHB)、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌等终末期肝病，严重威胁着人类健康。

HBV感染进入肝细胞后，通过DNA聚合酶和拓扑酶等修补DNA 双链缺口，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)。HBV cccDNA半衰期长，可稳定存在于肝细胞核内，是HBV持续感染难以清除的重要原因。

HBV的生命周期(图片来源：Arrowhead官网)

目前临床上治疗CHB的抗病毒药物为核苷(酸)类药物(NAs) 和干扰素(IFN)。NAs 可有效抑制病毒复制并延缓疾病进程，但由于其不直接作用于cccDNA，停药后易复发，需要长期用药，存在依从性差、耐药性，以及经济和心理压力等一系列问题。IFN 具有免疫调节作用和抑制病毒基因转录的双重作用，但由于其存在一定的副作用，疗程有限，仍难以彻底清除HBV。

由此可见，目前的抗病毒治疗很难实现CHB的临床治愈。究其原因，cccDNA的持续存在是CHB患者接受抗病毒治疗后难以实现临床治愈的重要因素。因此，研发靶向HBV cccDNA的药物至关重要。

JNJ-3989由Arrowhead在ARWR技术平台上研发，旨在通过 RNAi机制抑制全病毒转录组的表达，并且能靶向HBV cccDNA及已整合至人类基因组的HBV病毒产生的前基因组RNA(pgRNA)，从而实现功能性治愈。

在刚刚过去的欧洲肝病学会年会上，公布了JNJ-3989+NA治疗CHB的结果。

研究纳入40例接受3次(第1、27、57天)JNJ-3989皮下注射给药、剂量分别为100(n=8)、200(n=8)、300(n=16)或400 mg(n=8)、HBeAg阴性或阳性、NA经治或初治的CHB患者数据。

结果显示，JNJ-3989与NA联合治疗导致HBsAg的平均(范围)值从基线降低至最低点时的1.93(0.73，3.84)log10 IU/ml，39/40例患者(98%)HBsAg降低>1 log10 IU/ml。基线HBsAg水平和其他病毒标志物、治疗状态(NA经治或初治)和身体质量指数(BMI)对HBsAg的降低无影响。

结果显示，JNJ-3989联合给药可有效降低CHB的所有病毒标志物，研究还将继续。

ARO-AAT管线

ARO-AAT是Arrowhead公司的第二代皮下给药RNAi疗法，目前正被开发用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)相关的肝病，这是一种罕见的遗传性肝病，严重损害受影响个体的肝脏和肺脏。

ARO-AAT旨在抑制突变的α-1抗胰蛋白酶(Z-AAT)蛋白在肝脏的产生，这是AATD患者进行性肝病的原因。减少炎症性Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，并可能使其再生和修复。

2020年公布的一项临床试验结果显示，经24周ARO-AAT治疗后，4名患者的肝穿刺活检结果显示，97%的肝内突变AAT蛋白(Z-AAT)多聚体下降;多达95%的肝内总Z-AAT下降;多达66%和58%的血液ALT和GGT下降;多达26%的肝硬化程度下降;4个患者都愿意选择继续进行12个月扩展的临床试验。

ARO-ENaC管线

囊性纤维化(CF)是由于CFTR突变，造成粘稠的黏液形成并在双肺、消化道和人体其他部位积聚，进而引起严重的呼吸道和消化道疾病以及炎症和糖尿病等其他并发症。

ARO-ENaC由Arrowhead在TRiM技术平台上研发，旨在减少肺气道中上皮钠通道 α亚基(αENaC) 的产生。在CF患者中，活性ENaC的增加有助于气道脱水并减少粘膜纤毛转运，利于疾病发展。临床前研究显示，ARO-ENaC具有更长的持续作用时间，可以每3-4周一次甚至更少的频率给药，这可以最大程度地减少CF患者的治疗负担。

ARO-APOC3管线

APOC3蛋白(载脂蛋白3)在调节脂类代谢方面起到重要作用，它能够抑制肝细胞清除富含甘油三酯的脂蛋白颗粒，导致血液中甘油三酯(TG)水平和极低密度脂蛋白(VLDL)水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低。

ARO-APOC3管线是采用Arrowhead的TRiM技术平台研发的，是一种抑制APOC3生成的siRNA，ARO-APOC3通过降低APOC3蛋白的表达水平，从而降低TG和VLDL水平，升高HDL-C水平。

2020年公司公布的I/II期临床试验发现，间隔4周接受两剂ARO-APOC3(50mg剂量)能够将志愿者的甘油三酯水平降低75%，并且效果持续长达16周。同时ARO-APOC3能够将志愿者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低25%，HDL-C水平提高75%。

ARO-ANG3管线

ANG3(血管生成素样蛋白3，ANGPTL3)是肝分泌蛋白，可抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，从而提高TG水平。用来治疗血脂异常及代谢疾病，是一种较新的靶点。

ARO-ANG3管线采用的也是TRiM平台技术，公司在2020年公布了I/II期临床试验，结果显示，间隔4周，接受两剂ARO-ANG3治疗的志愿者甘油三酯水平下降幅度最高达67%，LDL-C水平下降50%。药物的安全性和耐受性非常好。

RNAi研究现状

从2018年第一款RNAi疗法Onpattro(patisiran)正式获批开始，制药巨头们就纷纷布局，RNAi领域逐渐成为热门。

2019年11月，全球第二款RNAi新药获得FDA批准上市——来自Alnylam公司的RNAi疗法Givlaari(givosiran)被FDA批准用于治疗成人急性肝卟啉症(AHP)。

同年， Dicerna宣布与诺和诺德(Novo Nordisk)达成一笔前期金额为2.25亿美元的协议，利用Dicerna专有的GalXC RNAi平台技术开发针对肝脏相关性心脏病的RNAi疗法。RNAi治疗模式正在逐步用于治疗患者人数更多的大众疾病领域之中。

2020年3月，Vir Biotechnology和Alnylam宣布扩大其现有合作范围，包括开发和商业化靶向SARS-CoV-2的RNAi疗法。

2020年9月，诺华在国内递交的inclisiran注射液临床试验申请获得默示许可，适应症为原发性高胆固醇血症。

2021年6月，圣诺制药双靶点RNAi药物STP705治疗肝癌的临床I期试验启动首例患者用药，预计2021年底公布初步临床数据。

技术调研公司Technavio曾发布一项调研结果：预计RNAi市场在2020年至2024年间增长19.6亿美元，并在预测期内以约22%的复合年增长率增长。

自从RNAi现象和机制被发现，利用该技术研发各种治疗药物一直是人们追求的目标。但是核酸的体内稳定性、递送、脱靶等问题也一直是横亘在其成药道路上的障碍。随着载体技术的发展和基因治疗平台的完善，RNAi药物正以全新的姿态出现我们面前。如今跨国药企都在重整旗鼓纷纷进入新的战略合作，未来跨国巨头在RNAi领域将会开展新一轮的竞争，这也代表国际新药研发领域存在一个共识：核酸干扰药物必定会成为靶向药物主力军之一。

Arrowhead从成立之初，一直致力于用RNAi的方式来治疗一些棘手的疾病，目前已成为RNAi领域的中坚力量。

未来RNAi治疗将继续突破遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病等疾病领域，给更多的患者带来惊喜。这一领域也将迎来前所未有的发展机遇。