近日，拜耳公司宣布，美国FDA已经批准该公司的“first-in-class”疗法Kerendia(非奈利酮)上市，用于治疗伴有慢性肾病(CKD)的2型糖尿病症状，可降低肾衰竭风险、延缓估算肾小球滤过率(eGFR)的下降速度，降低心血管死亡，非致死性心肌梗塞，以及因为心力衰竭住院的风险。

糖尿病肾病(Diabetic Kidney Disease, DKD)是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病(CKD)，通常是根据尿白蛋白升高和/或估算的肾小球滤过率下降，同时排除其他CKD而做出的临床诊断。DKD的临床特征为逐渐进展的蛋白尿、渐进性肾功能下降，晚期出现严重肾衰竭， DKD已取代原发性肾小球疾病成为我CKD的首要病因，DKD 也是发达国家终末期肾脏病(ESRD)的主要原因。根据公开资料，国内2型糖尿病患者糖尿病肾病患病率为10%-40%，糖尿病相关的慢性肾脏病患者居我国慢性肾病住院人数的第1位。

DKD的临床诊断是根据持续存在的UACR增高(推荐采用随机尿测定UACR)和(或)eGFR下降、同时排除其他CKD，确诊后应根据eGFR进一步判断CKD严重程度。肾脏病改善全球预后指南(KDIGO)建议联合CKD分期和白蛋白尿分期评估DKD的进展风险及复查频率(表1)。例如，糖尿病患者eGFR为70 ml/min/1.73m^2、UACR为80 mg/g，则为糖尿病肾病G2A2，CKD进展风险为中风险，应每年复查1次。

图表1：CKD分期及描述

DKD的治疗策略包括改善不良生活方式、营养调整、控制蛋白尿和强化降糖，此外，还应重视控制血压、纠正血脂紊乱以及改善传统心血管危险因素。合理的血糖控制可延缓糖尿病患者肾功能减退的发生和进展。

Kerendia(非奈利酮)是第三代新型、高选择性、非类固醇皮质激素受体拮抗剂(MRA)，它较第一代和第二代MRA具有更高的盐皮质激素受体特异性和亲和力，可以选择性与盐皮质激素受体结合。ARTS 临床试验证实，非奈利酮可以减少 CKD 患者的尿白蛋白，此外，与螺内酯相比，其高钾血症发生率更低。

在一项随机、多中心、双盲研究中，研究人员在5674名CKD患者中比较了非奈利酮片与安慰剂的疗效。具体而言，中位随访2.6年，与安慰剂相比，finerenone将首次出现肾功能衰竭、估计的肾小球滤过率(eGFR)在至少4周内从基线水平持续降低≥40%、肾脏死亡的复合风险显著降低了18%(HR=0.82;95%CI:0.73-0.93;p=0.0014)。在预先指定的亚组中，finerenone对主要结果的影响大体上是一致的，并且治疗效果在整个研究期间都是持续的。

图表2：FIDELIO⁃DKD Ⅲ期临床试验主要结果

此外，中位随访2.6年，与安慰剂相比，finerenone还显著降低了关键次要终点的风险：将心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风或心力衰竭住院时间的复合风险降低了14%(相对风险降低，HR=0.86[95%CI:0.75-0.99;p=0.0339])。

图表3：FIDELIO⁃DKD Ⅲ期临床试验关键次要结果

目前，DKD的预防和治疗主要聚焦于严格的血糖、血压控制，被广泛接受的具有肾脏保护作用的药物为RAAS抑制剂，如ACEI/ARB。然而，尽管使用上述治疗方法，DKD疾病进展仍不可完全避免，迫切需要寻找新的治疗方法。三类新型降糖药被认为具有不依赖于降糖作用的肾脏保护作用，包括SGLT2抑制剂、GLP⁃1受体激动剂和DPP⁃4抑制剂。

以SGLT2抑制剂举例来说，国内上市的SGLT2抑制剂有达格列净、恩格列净和卡格列净。多项研究表明SGLT2 抑制剂能够降低DKD患者尿蛋白水平，可延缓T2DKD 的疾病进展。根据中康CMH数据，达格列净市场份额占比最大，零售终端+等级医院(二、三级医院)的销售额从2018年的179百万元增加到2020年的1159百万元，2021Q1销售额达588百万元。

图表4：达格列净、恩格列净和卡格列净在国内

零售市场+等级医院(二、三级医院)销售额(百万元)

来源：中康CMH，中康CHIS开思系统，

中康产业资本研究中心

糖尿病肾病在研新药方面，Serodus的SER150处于临床2/3期，临近上市阶段，其他大部分药物如：达格列净、CSL346、MEDI 3506都处于临床二期。目前国内东阳光和南鑫药业两家企业在糖尿病肾病领域有所突破：2019年6月26日，由中南大学和广州南鑫药业有限公司合作开发，长沙晶易医药科技有限公司完成制剂开发的1.1类新药盐酸美氟尼酮片IND申请获CDE受理。2020年11月21日，东阳光药的1类新药HEC73077片临床申请获得CDE承办受理。目前两个药物的研发阶段都处于临床一期。

图表5：全球部分治疗糖尿病肾病在研创新药情况

此外，值得注意的是，拜耳的Kerendia(非奈利酮)在糖尿病肾病和心力衰竭两个适应症都处于临床三期，预计不久也将在中国正式获批。

图表6：Kerendia(非奈利酮)中国临床进展情况