新冠肺炎疫情肆虐至今，已经给全球人类健康带来重大威胁。Delta等多种新冠病毒变异株的出现，使新冠疫苗、中和抗体药物研发雪上加霜。本文上篇结合相关文献以及科睿唯安Cortellis数据库，对新冠病毒变异情况进行系统综述。2020年1月30日，世界卫生组织（WHO）宣布新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”，发出该组织最高级别警报。这场疫情已然成为百年来人类遭遇的最严重公共卫生危机。新冠疫情自2020年年中初步得到缓解后，又分别在2020年10～12月、2021年4月、2021年7月经历3次全球大规模爆发，整体呈现出无季节性与高传播性。当前，新冠疫情仍在全球大流行，严重威胁各国人民生命安全和身体健康。截至2021年9月6日，全球累计确诊新冠肺炎（COVID-19）患者约有2.2亿人，已经导致超过459万人死亡，疫情严重的国家包括美国、印度、英国等（图1），多国每日新增确诊超过万例。自2021年7月开始的国内本土疫情（由境外输入疫情引发）已得到有效控制，全国层面发生大规模疫情的风险得到有效遏制。

图1：疫情严重国家每日新增确诊病例数

目前全球范围内已有多款疫苗获批上市或紧急授权使用，据OWID（Our World in Data）统计，截至2021年9月6日，40.6%的全球人口至少接种了一剂新冠疫苗（图2），我国累计报告接种新冠疫苗超过21亿剂次，完成全程接种的人数超过9亿人。然而，在低收入国家，只有1.9%的人群接受了至少一剂疫苗。低接种率意味着仍有大量人群不具备病毒免疫能力。全球短时间内仍将暴露在新冠疫情肆虐的威胁之中。

图2：截至2021年9月6日，每100人新冠疫苗接种剂量

新冠病毒变异情况

新冠病毒自2020年1月开始，就从原始毒株不断演化分支出多个变异毒株种类（图3），这些变异株在传播能力、临床致病性等方面持续改变。

图3：新冠病毒的变异进化树

WHO针对新冠病毒的变异情况，将主要的变异类型分成两大类：“关切变异株”（Variant of concern，VOC）和“关注变异株”（Variant of interest，VOI）（表1）。VOC毒株相比VOI毒株的公共卫生风险更高，也更受大众关注，目前包括Alpha、Beta、Gamma和Delta毒株。除了以上两类，还有需要进一步监测的变异株（Alerts for further monitoring），诸如已经从VOI降级的Epsilon（B.1.427/B.1.429）。

表1：WHO新冠病毒变异分类

Delta毒株于2020年10月在印度首次发现，表现出明显更强的传播能力与致病能力，主导了印度2021上半年的疫情爆发，并逐步成为美国、英国等国家新的主流病毒株（图4）。目前Delta毒株已在世界各地广泛传播，其中包括新冠疫苗接种比例较高的多个国家。Delta变种传染性强的一个原因是它能够逃避免疫系统产生的中和抗体的中和能力，另一个原因在于它在受感染患者体内增殖速度更快，导致患者更早释放病毒颗粒，并且释放的病毒颗粒数目更多。广州疾病控制和预防中心的研究人员对2021年5月21日之后在中国发现的一系列Delta感染病例的病毒载量进行了研究，结果受到Delta变种感染的患者初次PCR检测为阳性时的病毒载量与2020年的病毒株相比提高了1260倍。

图4：Delta变异毒株全球范围流行度持续提升

新冠疫苗研发进展

现阶段全球范围内的新冠疫苗研发技术路线主要分为五大类：灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗（包括mRNA和DNA疫苗）和减毒疫苗。其中，灭活疫苗最突出的优点是安全性好、成本低、临床进展快；腺病毒载体疫苗安全性较好、成本较低、进度较快；而重组蛋白疫苗在安全性、有效性和成本等方面都比较优秀；mRNA疫苗目前显示出初步疗效，安全性还需要进一步跟踪，生产成本相对较高，但应对新冠病毒突变的能力比较强，因其本身就是良好的佐剂，因而，不需要其他佐剂。据Cortellis数据库，全球获批上市或紧急使用的新冠疫苗有19款，其中我国企业研发的有8款（表1）。

表1：全球获批上市或紧急使用的新冠肺炎疫苗

自新冠疫情爆发以来，mRNA疫苗就受到了广泛关注，辉瑞联合BioNTech公司推出BNT162b2，宣布其保护率达到95%。随后，Moderna公司推出mRNA-1273，并宣布其有效率达到94.5%。2021年7月1日，The New England Journal of Medicine杂志发表了一项重要研究，分析了这两个mRNA疫苗在真实世界研究中的效果。该论文主要研究了BNT162b2和mRNA-1273预防和缓解新冠肺炎的作用。结果显示，针对有症状或无症状的SARS-CoV-2感染，完全接种mRNA疫苗有效率达到91%（第二剂接种14天以后），部分接种mRNA疫苗的有效率为81%（第一季接种14天以后到第二剂接种13天前）。在完全接种mRNA疫苗后，BNT162b2有效率优于mRNA-1273（93%＞82%）。2021年8月23日，BNT162b2 mRNA新冠疫苗获美国食品药品监督管理局（FDA）正式完全批准，用于16岁及以上人群预防新冠肺炎，是第一个获得FDA正式完全批准的新冠疫苗。我国企业研发的mRNA新冠疫苗也已经进入临床研发阶段，沃森生物与艾博生物合作的mRNA新冠疫苗是我国首个mRNA新冠疫苗，目前正在进行国际多中心Ⅲ临床试验。 此外，全球范围内也有多款新冠灭活疫苗获批临床使用。2021年5月26日，JAMA杂志在线发表了国药中国生物集团旗下北京所、武汉所的两款灭活新冠疫苗的Ⅲ期临床中期详细分析数据。结果显示，与仅使用单纯铝佐剂相比，众康可维的疫苗效力为72.8%，众爱可维的疫苗效力为78.1%。然而，随着新冠病毒突变株的出现，野生株疫苗对突变株的保护率以及中和活性均有不同程度降低。对于4种主要突变株（Alpha、Beta、Gamma和Delta），Moderna mRNA-1273中和活性下降在1.2～6.9之间，BNT162b2在2～6.7之间，Ad26.COV2.S在1.6～3.6之间，ZF-001在1.1～2.6之间。开发针对新冠变异毒株的疫苗成为未来趋势，目前主要集中在“第三针”接种策略的探索上。2021年8月12日，FDA紧急授权Moderna及辉瑞/BioNTech的新冠疫苗在免疫缺陷人群中接种“第三针”，包括实体器官移植受者或被诊断患有同等程度免疫缺陷的患者。据现有研究数据，mRNA疫苗、灭活疫苗和腺病毒疫苗加强针对体内抗体水平以及突变株效果均有明显提升。

新冠肺炎在研药物

随着新冠肺炎疫情再度迎来高峰，研发针对新冠肺炎的“特效药”刻不容缓。药物治疗是新冠治疗方案中重要的一环，有效的药物治疗可以延缓疾病进程，显著缩短病程，减轻疾病症状，有效改善疾病转归。目前获批用于临床使用的新冠肺炎治疗药物包括中药、小分子化学药和生物药。据Cortellis数据库，全球范围内获批或紧急使用授权的新冠药物有20个（表1），包括瑞德西韦、法匹拉韦、巴瑞替尼以及中和抗体REGN-COV2（Casirivimab/Imdevimab）等。

表1：全球范围内获批或紧急使用授权的新冠药物

从疫情爆发以来，国家卫健委已连续发布了八版诊疗方案，目前新冠肺炎还没有“特效药”，常规治疗手段为“肺炎基础疗法+抗病毒药物+抗炎药物”。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》，对于一般患者，多采用供氧治疗与加强支持治疗的方式；对重型、危重型患者则在抗病毒治疗的基础上，针对不同临床表现的患者使用康复患者血浆、免疫球蛋白等免疫治疗或糖皮质激素治疗等其他治疗手段。抗病毒治疗药物不推荐单独使用洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林，不推荐使用羟氯喹或联合使用阿奇霉素，可继续试用α-干扰素、利巴韦林（联合使用）、磷酸氯喹、阿比朵尔；免疫治疗包括康复者恢复期血浆、COVID-19人免疫球蛋白以及托珠单抗。此外，国家卫健委发布的新冠肺炎诊疗方案从第三版开始，之后每一版的治疗方案都专章重点设置了中医药方剂和处置方法。其中，以“三药三方”最具有代表性，即3个中成药——金花清感颗粒、连花清瘟胶囊/颗粒、血必净注射液，3个中药方剂——清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方。国家药品监督管理局已批准将治疗新冠肺炎的适应证纳入“三药”药品说明书的功能主治中，而“三方”中的清肺排毒颗粒和化湿败毒颗粒已获得中药新药临床试验批件。除已获批或紧急授权使用的新冠肺炎药物，全球临床在研的药物有368个，其中上市申请有4个，临床Ⅲ期有110个，临床Ⅱ期有180个，临床Ⅰ期有74个（图1）。

图1：全球新冠肺炎在研药物研发阶段

从在研药物的作用机制来看，排名前5的分别为COVID-19棘突糖蛋白抑制剂、COVID-19棘突糖蛋白调节剂、COVID-19复制酶多蛋白1ab抑制剂、IL-6受体拮抗剂、COVID-19复制酶多蛋白1a抑制剂（图2）。

图2：全球新冠肺炎在研药物作用机制

获批中和抗体药物

使用康复者血浆进行治疗，是应对复杂突发传染病的一种快速有效的应急措施，但由于血浆来源有限，较难大规模应用于临床，而具有中和活性的单克隆抗体具有靶点明确、纯度高、可大规模制备等优势，是应对传染病防治的有力武器。中和抗体通过特异性地结合S蛋白，阻断病毒与宿主细胞受体ACE2蛋白，抑制病毒感染正常细胞。中和抗体作为有希望的新冠病毒特异性治疗药物，已经在临床研究中展现很好的治疗效果。目前，全球范围内获批临床使用的中和抗体主要有5款。Bamlanivimab和Etesevimab是分别从美国和中国新冠肺炎康复患者的血液样本中发现的、针对新冠病毒刺突蛋白的IgG1单克隆中和抗体，这两个中和抗体药物是礼来公司分别从加拿大AbCellera公司和上海君实生物（与中国科学院微生物研究所合作研发）引进的。Bamlanivimab早在2020年11月获得FDA紧急授权使用，成为第一个获得新冠肺炎授权EUA的单克隆抗体。2021年2月，FDA批准Bamlanivimab/Etesevimab双抗体疗法的紧急使用授权。2021年4月，FDA又撤销了于2020年11月授予Bamlanivimab的紧急使用授权。有分析发现Bamlanivimab单药用于SARS-CoV-2变异病毒时，会产生耐药性，FDA认为继续使用该药物的潜在风险将大于获益。另外，由于Bamlanivimab/Etesevimab对Gamma突变型和Beta突变型产生耐药，且这两种突变在美整体感染比例超过11%，2021年6月，美国相关政府宣布在美国暂停供应Bamlanivimab/Etesevimab双抗体疗法直至另行通知。直到2021年9月，基于对FDA最新的新冠病毒变异频率数据的评估，FDA和ASPR（美国应急准备与反应助理部长办公室）才宣布恢复Bamlanivimab/Etesevimab双抗体疗法在美国全境的运输和分发，不再包含使用限制。除此之外，2020年11月，FDA授予再生元公司中和抗体组合疗法REGEN-COV2（Casirivimab/Imdevimab）紧急使用授权。由韩国药企Celltrion研发的Regdanvimab中和抗体也在2021年2月获韩国药品安全部门的有条件上市许可。2021年5月，FDA授予葛兰素史克与Vir公司联合开发的中和抗体Sotrovimab紧急使用授权，用于病毒检测为阳性、有高风险发展为严重新冠肺炎的轻度至中度成人和青少年患者。

在研中和抗体药物

除已获批的几款中和抗体之外，仍有大量中和抗体分子处于研发阶段。据Cortellis数据库，截至2021年9月26日，全球在研的新冠肺炎中和抗体药物已有上百个，处于临床开发阶段的有23个（表2）。跨国制药药企如礼来、阿斯利康、葛兰素史克、艾伯维等都有各自的产品都在有序开展临床试验。阿斯利康的AZD7442疗法Ⅲ期临床试验结果显示虽然其有效率未能达到目标，但对于暴露后尚未感染的患者或有预防性效果。国内药物研发机构在中和抗体药物的开发中也处于世界前列。除中国科学院微生物研究所与君实生物合作开发的Etesevimab率先在美国获得紧急使用授权，清华大学与腾盛博药合作开发的BRII-196、BRII-198；百济神州和丹序生物合作开发的的DXP-593、DXP-604；迈威生物研发的MW-33；神州细胞、绿叶制药、济民可信等企业研发的抗新冠病毒中和抗体药物也相继进入临床研究阶段。

表2：全球范围内处于临床研发阶段的中和抗体

由于新冠病毒变异主要出现在S蛋白中，而中和抗体是特异性地结合S蛋白，因此，现有的中和蛋白很多都会面临有效性降低的风险。当前全球流行的Delta变异株相较于其他变异株，则在S蛋白上新增了3个重要突变“L452R”、“T478K”和“P681R”。其中，L452R突变既增加了S蛋白对受体的亲和力，又降低了抗体识别，包括恢复期血清中存在的抗体以及一些临床上重要的中和单克隆抗体的识别；T478K突变可能会直接增强S蛋白和受体的相互作用，并以此逃避免疫系统监视；P681R突变可间接增强S蛋白介导的病毒入侵细胞过程，从而增加病毒的传染力。Cell杂志上发表的一篇综述表明，Casirivimab、Imdevimab、Etesevimab与Sotrovimab对于Delta变异仍具有一定有效性，而Bamlanivimab已对多种变异表现出较弱的中和能力（图3）。研究结果显示，Sotrovimab对目前受到关注的新冠突变病毒株均保持活性，包括最初在巴西发现的P.1变体、美国加利福尼亚州发现的B.1.427/B.1.429变体、南非发现的B.1.351变体、英国发现的B.1.1.7变体、纽约发现的B.1.526变体和印度发现的B.1.617变体。

在临床开发阶段的中和抗体中，艾伯维开发的ABBV-47D11和Adagio公司开发的ADG-20具有“广谱”的中和效力，能够对同一谱系的多种冠状病毒产生中和效应。体外嵌合病毒实验数据表明，腾盛博药开发的BRII-196/BRII-198联合疗法对广受关注的主要病毒变异株Alpha、Beta、Gamma、Epsilon以及Delta保持中和活性。国药集团中国生物杨晓明研究员团队最新发现针对Delta变异毒株有效的单克隆抗体2B11，其中和活性IC50高达5ng/ml。

图3：目前流行的新冠突变病毒株对中和抗体疗法的影响

小结

新冠疫情肆虐至今，已经对全球公共健康、经济以及人们的生活方式产生了巨大影响。随着新冠疫苗的大规模应用，创新药物的批准以及治疗方案的不断完善，新冠肺炎的病死率已经得到明显控制。然而，随着Delta等新冠病毒变异株的扩散，在许多国家和地区疫苗接种已有一定覆盖率的情况下仍引起新一轮疫情，抗新冠肺炎特效药物的研发仍然是当前首要任务。目前已有多款中和抗体药物获得紧急使用授权，尽管中和抗体药物在应对新冠病毒突变方面有所欠缺，但处于临床开发中的部分抗体药物对多种变异株显示出良好效果。小分子药物凭借着成本低、可及性好、适合大范围人群使用等优点，有望成为抗击新冠肺炎的利器。当前有大量的小分子药物处于针对新冠肺炎的临床研究阶段，普克鲁胺、Molnupiravir以及AT-527等药物已经显示出初步的治疗潜力。期望很快会有更多有效的药物出现，终结疫情进一步传播与蔓延。

【参考资料】

1. 科睿唯安Cortellis数据库, 检索日期: 2021年9月15日.

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