CD47在多种癌症中有过表达，可直接与主要位于巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合。CD47-SIRPα的结合传递了“不要吃我”的信号，进而阻止对癌细胞免疫清除。近年来，研究发现，靶向CD47-SIRPα轴的吞噬检查点在临床前和临床研究中具有显著的抗癌作用，表明CD47-SIRPα阻断剂在癌症治疗中的潜在应用。

图1 CD47-SIRPα轴对吞噬作用的调节

图2 CD47表达的调控机制

3巨头跻身前列

01吉利德与Forty Seven

2020年3月，吉利德与Forty Seven达成最终协议，以约为49亿美元的价格收购Forty Seven。通过此次收购，吉利德获得了后者的抗CD47抗体magrolimab，从而奠定了该靶点领航者的地位。magrolimab是Forty Seven的主要项目，可用于治疗急需新的转化药物的多种癌症，包括骨髓增生异常综合症（MDS），急性髓性白血病（AML）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。其中，magrolimab用于一线治疗高危骨髓增生异常综合征和一线治疗急性髓系白血病适应症都已进入Ⅲ期临床试验阶段。magrolimab已获得美国食品药品管理局（FDA）授予用于治疗骨髓增生异常综合症、急性髓性白血病以及两种形式的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）复发或难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤(FL)的快速审批资格。Magrolimab还被FDA授予用于治疗骨髓增生异常综合症、急性髓性白血病罕见病药物资格，magrolimab还被欧洲药品管理局（EMA）授予用于治疗急性髓性白血病罕见病药物资格。

02艾伯维和天境生物

2020年9月，艾伯维和天境生物就天境自主研发的CD47单抗来佐利单抗（lemzoparlimab，TJC4）的开发和商业化达成一项总额接近30亿美元的授权协议，艾伯维将向天境生物支付1.8亿美元预付款。根据合作协议，双方将合作设计并进一步在全球范围开展临床试验，以评估来佐利单抗在多种癌症中的治疗潜力。截至2021年4月，艾伯维已成为来佐利单抗美国临床研究的申办方。目前，除了正在中国进行的急性骨髓性白血病临床试验以外，天境生物同时也在美国开展来佐利单抗与Keytruda（派姆单抗）联合治疗实体瘤、以及在中国开展来佐利单抗与Rituxan（利妥昔单抗）联合治疗淋巴瘤的研究。来佐利单抗与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的美国临床研究的初步安全性和积极疗效数据将于2021年12月11日至14日举行的第63届美国血液学会年会（ASH 2021）期间公布。作为一项正在中美两地开展的国际多中心试验（IMCT），目前来佐利单抗与利妥昔单抗联合治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究（NCT03934814）的美国患者招募工作进展顺利，该研究已拓展至中国于近期启动并完成首例患者给药，按研究计划有望于2022年在中国进入注册临床试验阶段。

03辉瑞和Trillium

今年8月23日，辉瑞和Trillium Therapeutics公司联合宣布，双方已经达成协议，辉瑞将斥资约22.6亿美元收购Trillium公司，从而获得后者阻断CD47-SIRPα信号通路的两款在研疗法TTI-621和TTI-622。TTI-622和TTI-621是新型的、可能是同类最佳的SIRPα-Fc融合蛋白，目前处于Ⅰb/Ⅱ期开发阶段，适用于多种适应症，重点是血液系统恶性肿瘤。在迄今为止的临床研究中，TTI-622和TTI-621已证明作为单药治疗复发或难治性淋巴恶性肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、滤泡性淋巴瘤和其他淋巴恶性肿瘤的活性。辉瑞对Trillium的收购从而使其与吉利德和艾伯维一起成为CD47领域的制药巨头。另一个CD47领域晚期项目竞争者是ALX Oncology。ALX Oncology将很快开始一项evorpacept与Herceptin（曲妥珠单抗）联合治疗Her2阳性胃癌或胃食管交界处癌症Aspen-06的Ⅱ/Ⅲ期试验。ALX Oncology还在测试evorpacept与Keytruda联合治疗头颈癌的疗效。

国内企业奋力直追

除天境生物外，我国还有多家生物制药公司正在开发以CD47为靶点的项目。信达生物开发的Letaplimab（IBI188）是一种以CD47为靶点的重组全人源IgG4单克隆抗体。目前信达生物在美国和中国已先后完成了Ⅰa期至30mg/kg剂量组的安全性探索，观察到的letaplimab总体耐受性良好。公司目前正在中国开展评估IBI188联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征以及急性髓系白血病受试者安全性及有效性的Ⅰb/Ⅱ期研究。同时公司正在美国开展评估IBI188联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合症受试者安全性和有效性的Ⅰb期研究。此外，信达生物首创抗CD47/PD-L1双特异性抗体IBI322在中国也进入到I期临床试验。再鼎医药的靶向CD47抗体ZL-1201在国内也获批临床，适应症为晚期实体瘤或恶性血液肿瘤，ZL-1201也是再鼎医药首个自主研发的抗体新药。专注于抗肿瘤免疫治疗产品开发研究的生物医药技术宜明昂科，其开发的CD47单抗IMM01和CD47/CD20双抗IMM0306都进入到I期临床试验阶段。此外，该公司还有多款CD47双抗正在进行临床前开发。

图3 宜明昂科CD47开发项目