在过去很长一段时间，中国的药物研发技术都远远落后于国际先进水平，甚至出现过某些药物在国外已十分普及，在国内却是空白的现象。而今，有了开放的政策、充足的资本和顶尖的人才，我国的药物研发技术越来越逼近国际前沿水平，追赶的脚步也愈发紧促，圣诺制药的出现便是典型案例之一。

RNAi疗法时代来临

Sirnaomics Ltd.（“圣诺制药”）登陆资本市场是一个标志性事件，意味着小核酸药物在中国的发展正式进入加速期。

在了解圣诺制药之前，我们首先得了解什么是RNA疗法。

以RNA为基础的疗法可按活动机制分类为：RNA干扰(RNAi)疗法、信使核糖核酸(mRNA)疗法、反义寡核苷酸（ASO）、小激活RNA(saRNA)疗法、规律成簇的间隔短回文重复(CRISPR)疗法等等。

RNA疗法会通过功能丧失（如基因沉默）或功能获得（如引入外源蛋白或替换缺陷蛋白）发挥作用，通过采用各种方法以靶向信使核糖核酸(mRNA)抑制或增强基因的表达，从而有望重塑治疗干预。

抑制基因表达的方法之一是RNAi疗法，包括小干扰RNA(siRNA)和miRNA在内的RNAi形式能够以一种序列特异性的方式，通过介导靶mRNA降解或抑制mRNA翻译来敲低靶基因的表达。传统疗法发挥疗效的方式是直接靶向引起疾病的蛋白质，而RNAi疗法则是通过令编码蛋白质的基因沉默而发生作用，进而阻止疾病相关蛋白质的产生，更为治“本”。

siRNA递送机制

来源：圣诺制药招股书

圣诺制药专注于探索及开发RNAi疗法及mRNA疫苗、疗法。

RNAi技术的出现是基于两位美国科学家于1998年发现的一种相对较新的作用机制：由卡耐基科学研究所的Andrew Fire和马萨诸塞大学的Craig Mello领导的一个研究小组发现siRNA可以抑制秀丽隐杆线虫的基因活性。

2006年，这两位科学家因在RNAi方面的工作获得诺贝尔生理学或医学奖。

但是在2011年至2014年，RNAi药物研发遭遇困境，疗效低及副作用严重成为研发道路上的绊脚石，罗氏、辉瑞、默克等制药巨头相继停止了已投入数十亿美元的RNAi研究项目。

2015年至2017年，因开发递送平台进展，RNAi技术的发展开始回弹。2018年全球首个RNAi疗法Patisiran获得批准，其后另外三种RNAi疗法Givosiran、Lumasiran、Inclisiran相继获批。多项RNAi疗法的临床试验取得成功，这验证了其治疗罕见病及常见病的安全性及有效性。

创建有效RNAi疗法及疫苗的主要挑战是制定一个有效平台，通过该平台将相应RNA递送至目标细胞类型及该细胞内的作用位点，并保护RNA在到达目标细胞之前不被降解。

RNAi疗法大战中，谁能研发出效果更佳的递送平台，谁就能收割市场。

在研管线与递送平台

作为（即将成为）中国小核酸药物第一股，圣诺制药在追赶世界最前沿的下一代药物技术方面，都取得了哪些成果？

在研管线方面，目前圣诺制药有18个在研产品，适应症覆盖肝癌、肝纤维化、肺癌、HPV及新冠病毒感染、心脏代谢疾病等多个领域。

圣诺制药在研管线

来源：圣诺制药招股书

不过遗憾的是这条管线中进度最快的产品也只到达临床II期，离成功还有一段距离。

圣诺制药的核心产品是STP705和STP707，两者均为双重TGF-β1/COX-2抑制剂，只是递送平台不同。STP705已在中国和美国开展多项临床试验，包括鳞状细胞原位癌的IIb期、非黑色素瘤基底细胞癌治疗的II期、瘢痕瘤无疤痕愈合的I/II期、肝癌I期等；STP707在美国实体瘤进入I期临床试验，并计划于中国提交肝细胞癌的I期临床试验，同时，与免疫检查点抑制剂等的联合疗法也正在开发中。

此外，圣诺制药还拥有至少12种正在进行临床前研究的其他产品管线，涵盖广泛的治疗适应症，包括治疗流感、乙型肝炎、HPV及新冠病毒感染，心血管代谢疾病的治疗，胰腺癌、结肠癌及其他癌症治疗。

圣诺制药与沃森生物在2021年4月达成了siRNA候选产品STP702（靶向流感病毒保守基因序列的siRNA）的中国独家授权许可合作。

相较于这些尚待证明的在研产品，圣诺制药真正的价值来自于其独有的递送平台：

PNP递送系统是基于一种天然可降解的多肽分子，由支化组氨酸赖氨酸聚合物（HKP）组成，HKP会自动组合成包裹RNA的纳米颗粒。注射到体内后，药物可以通过非网格蛋白的内吞作用或NRP1受体传递至靶组织和细胞中。在进入细胞后，组氨酸介导的质子化会导致内含体裂解，促进siRNA释放到细胞质中的细胞作用位点，通过分解mRNA起到阻止mRNA分子转换成蛋白质的作用，从而致使目标基因沉默或抑制。

PNP递送系统运作机制

来源：圣诺制药招股书

GalAhead递送平台是基于强化版的GalNac技术，可击倒单个或多个不同的mRNA靶标，可同时靶向一种或多种基因的独特RNAi触发结构结合。与传统的GalNAc RNAi触发器相比，GalAhead的特殊性使得制造的复杂性降低。

PDoV-GalNAc递送平台是一种由组氨酸-赖氨酸肽序列组成的递送平台，在一个位置用GalNac或其他靶向配体修饰，在其他位置用1-2个siRNA序列通过其正义链的骨架偶联。在进入细胞后，与PNP递送系统相似，PDoV部分中的组氨酸会在酸性环境中质子化，从而增强siRNA的内含体逃逸效率，因此与传统GalNac技术相比其递送效率更高。

拥有了专有的递送平台，圣诺制药在全球范围内的竞争实力如何？

日趋火热的竞争局势

2018年8月，Alnylam研发的ONPATTRO(patisiran)获美国FDA批准，成为全球获批的第一款RNAi药物，用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导淀粉样变性引起的多发性神经病变。

Alnylam在成为全球首个RNAi疗法撞线者之后并没有停下脚步，而是持续狂奔不止：

2019年11月，Alnylam的Givlaari（givosiran）获美国FDA批准上市，用于治疗急性肝卟啉症成人患者；

2020年11月，Alnylam的Oxlumo（lumasiran）获批，用于治疗原发性高草酸尿症1型。Oxlumo是第一个被批准用于治疗PH1的药物，也是唯一一个被证明可以降低有害草酸水平的疗法；

2020年12月，诺华的Leqvio(Inclisiran)在欧盟获批上市，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，该产品是从Alnylam处获得授权许可。

除了以上获批产品，Alnylam的在研管线中还有1款正处于上市申请中，4款处于临床III期阶段，3款处于临床II期。不论产品数量，还是技术实力，Alnylam都是目前全球RNAi疗法的龙头，而且先发优势明显，短期内难逢对手。

全球范围内已获批的RNAi疗法

来源：圣诺制药招股书

RNAi疗法的全球主要参与者包括圣诺制药、Alnylam、Arrowhead、Dicerna、Silence Therapeutics、Quark、Sylentis及Brii Biosciences。

其中Arrowhead共有9款在研产品，其中一款处于临床III期；Dicerna共有6款在研，1款处于III期；Silence Therapeutics有2款I期在研；Quark、Sylentis及Brii Biosciences各有一款III期。

进入2021年四季度后，全球关于RNAi疗法的各类交易突然火热起来：

10月15日，翰森制药与Silence Therapeuticsplc订立独家许可合作协议，双方基于Silence独有的mRNAi GOLD平台合作开发针对三个未披露靶点的siRNA药物，首付款1600万美元，交易总价超过13亿美元；

11月18日，诺和诺德宣布以33亿美元收购Dicerna；

11月22日，Arrowhead宣布与GSK达成合作，将治疗NASH的RNAi疗法ARO-HSD大中华区以外权益授权给GSK，获得首付款1.2亿美元，总交易额达到了10.3亿美元；

12月13日，齐鲁制药宣布与Arbutus达成合作协议，齐鲁制药引进Arbutus的乙肝siRNA疗法AB-729的大中华区权益，合作总金额达3亿美元。

这也说明，RNAi疗法正在获得越来越多的关注，未来不论是资本进场，还是技术发展，都将发生日新月异的变化。

国内竞争方面，除了圣诺制药，还有不少RNAi领域的专业公司。

瑞博生物自2007年成立以来，已经建立了专注于RNA干扰（RNAi）技术平台、药物发现及其他相关方面知识的专业化研发团队，进而建立起一条丰富的小核酸药物产品管线，适应症涵盖感染、肿瘤、代谢、心脑血管和神经等多个疾病领域，包括针对乙型肝炎、高血脂症等适应症的siRNA疗法。2021年2月，瑞博生物宣布，其首款自主研发siRNA产品RBD1016注射液进入临床I期试验。

吉凯基因成立于2002年，是国内最早的RNAi服务提供商，提供RNAi产品生产和研发服务，包括RNAi产品、cDNA产品、microRNA产品、病毒产品、细胞产品及Cas9/TALEN等。

锐博生物是一家以核酸技术为核心，为基因功能、细胞生物学及药物研究提供产品与技术服务，以一体化核酸药CDMO服务为主导，致力于让新一代核酸药从概念走向商业化的高新技术企业，是中国核酸行业的领军企业之一。

吉玛基因拥有国际先进水平的siRNA化学合成的全部核心技术，包括RNA单体合成技术、普通和修饰的siRNA oligo合成技术、多种核苷酸化学修饰技术、shRNA质粒载体构建技术，慢病毒载体构建以及包装技术、miRNA荧光定量PCR检测试剂盒、荧光定量PCR探针合成技术等。

舶望制药成立于2021年，由数位拥有RNAi药物丰富开发经验的科学家创立，致力于开发新一代RNAi药物，在Bio-informatics和核酸序列设计、化学修饰、GalNAc偶联技术、肝脏外递送技术开发、寡聚核酸CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有丰富经验。

腾升博药通过引进Vir Bio的多款RNAi药物而在治疗乙肝方面走在国内药企的前列。

结语

目前RNAi药物不论是已获批的，还是大部分在研的项目，均是以罕见病为突破口进行研发，圣诺制药作为首家在治疗恶性肿瘤方面取得积极II期临床结果的Biotech，差异化竞争优势明显。但是短期内还无法充分展现其前景价值，相信通过登陆资本市场，圣诺制药将驶上快车道。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。

参考资料

1、圣诺制药招股书；

2、各大上市公司官网、公告；

3、《小核酸药物研发产业研究：从上游解决疾病》，未来智库，2021年11月26日；

4、《RNAi龙头Alnylam身价还在涨，乙肝会被RNAi攻破吗》，动脉网，2021年11月5日；

5、《探索头条 | 一周吸金43亿美元！RNAi疗法获巨头青睐》，生物探索，2021年12月3日。