日前，美国癌症研究协会（AACR）2022年会落下帷幕。AACR是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。在其“New Drugs on the Horizon”系列报告中，多家生物技术和医药公司首次公布了在研疗法的分子结构。猎药人网站（drughunter.com）对这些小分子药物进行了总结。今天，药明康德内容团队将结合猎药人网站的报告和公开资料，介绍这些创新小分子疗法。

候选药物：BAY 2666605，首款抗癌PDE3A-SLFN12分子胶

研发机构：拜耳，Broad研究所

▲BAY 2666605分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

BAY 2666605是由拜耳（Bayer）和Broad研究所的科学家联合开发的一款促进PDE3A和SLFN12构成复合体的分子胶。PDE3A和SLFN12是在多种癌症中过度表达的两种蛋白。PDE3A和SLFN12的结合会刺激SLFN12的RNA酶活性，导致其特异性底物tRNA-Leu-TAA的切割，而tRNA-Leu-TAA的切割导致核糖体停顿，抑制蛋白合成并导致癌细胞死亡。

BAY 2666605已经进入1期临床试验阶段，用于治疗同时表达PDE3A和SLFN12的晚期实体瘤患者，包括黑色素瘤、卵巢癌和肉瘤。

候选药物：CFT8634，靶向BRD9蛋白降解剂

研发机构：C4 Therapeutics

▲CFT8634分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

CFT8634靶向的BRD9蛋白是控制染色质重塑的SWI/SNF复合体的重要组分，这一复合体在多种癌症中经常出现突变。CFT8634是一款双特异性分子，它能够将BRD9和E3泛素链接酶CRBN连接在一起，在BRD9蛋白上添加泛素修饰，导致BRD9的特异性降解。

在滑膜肉瘤的临床前模型中，CFT8634表现出持续降低肿瘤体积的效果。这款在研疗法已经获得美国FDA授予治疗滑膜肉瘤的孤儿药资格，其IND申请在今年2月底获得许可，预计在上半年开始针对滑膜肉瘤患者的1期临床试验。

C4 Therapeutics公司还在AACR大会上公布了在研CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）CFT7455作为单药疗法，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的初步临床试验结果。CFT7455通过与E3泛素连接酶CRBN结合，促进IKZF1/3的降解。

▲CFT7455分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

候选药物：FHD-286，BAF复合体别构抑制剂

研发机构：Foghorn Therapeutics

▲FHD-286分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

FHD-286是一款潜在“first-in-class”，BAF复合体口服抑制剂。BAF复合体（又名SWI/SNF复合体）在对DNA的表观遗传学调控方面起到重要作用。在很多癌症中，表观遗传学调控的变化导致致癌基因的过度表达或者抑癌基因的表达受到抑制，从而引发细胞的癌变。FHD-286通过选择性别构抑制BAF复合体中的ATP酶成分SMARCA4和SMARCA2，抑制BAF的功能。

▲FHD-286简介（图片来源：Foghorn Therapeutics）

临床前研究显示，葡萄膜黑色素瘤和血液癌症细胞系对BAF复合体抑制剂尤为敏感。目前，FHD-286正在两项1期临床试验中接受检验，用于治疗复发/难治性急性髓系白血病和转移性葡萄膜黑色素瘤。该公司还在利用靶向蛋白降解的策略来降解BAF复合体，其靶向降解BRD9的在研疗法FHD-609也已经进入临床试验阶段。

相关阅读：PROTAC联合CRISPR筛选，在这一抗癌领域大有可为

候选药物：EZM0414，组蛋白甲基转移酶SETD2抑制剂

研发机构：Epizyme

▲EZM0414分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

EZM0414和上面提到的FHD-286和CFT8634一样，都是旨在通过靶向表观遗传学机制来治疗癌症。Epizyme公司致力于靶向表观遗传学调控开发创新疗法。其EZH2抑制剂Tazverik是首款获得FDA批准的EZH2抑制剂，EZH2是组蛋白甲基转移酶PRC2的催化亚基。Tazverik的获批也为靶向表观遗传学机制治疗癌症的策略做出了临床验证。

EZM0414是一款潜在“first-in-class”SETD2抑制剂。SETD2是一种组蛋白甲基转移酶，与PCR2具有类似的作用。EZM0414已经获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。Epizyme已经启动1期临床试验，检验它在多发性骨髓瘤和DLBCL患者中的效果。

候选药物：ABBV-CLS-484，磷酸酶PTPN2/N1抑制剂

研发机构：AbbVie，Calico，Broad研究所

▲ABBV-CLS-484分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

PTPN2/N1是蛋白酪氨酸磷酸酶，它们的作用是去除酪氨酸上添加的磷酸基团。在癌症免疫反应的多个步骤中起到重要作用。比如PTPN2可以调节耗竭CD8阳性T细胞的产生。磷酸酶是很难于靶向的靶点，由于它的催化亚基部分高度保守，靶向催化亚基的药物很容易同时抑制其它磷酸酶的活性，导致毒副作用。ABBV-CLS-484是一款靶向PTPN2活性位点的抑制剂，能够在pM水平抑制其活性。目前艾伯维已经开展1期临床试验，检验它与免疫检查点抑制剂联用的效果。

候选药物：KSQ-4279，潜在“first-in-class”别构USP1抑制剂

研发机构：KSQ Therapeutics

▲KSQ-4279分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

KSQ-4279是一款强力选择性USP1别构抑制剂，USP1是泛素特异性加工（ubiquitin-specific processing）蛋白家族的一员，在DNA损伤反应中具有重要作用。KSQ Therapeutics公司使用其基于CRISPR筛选的CRISPRomics技术平台发现，USP1是靶向特定基因组不稳定癌症的创新合成致死靶点。

KSQ-4279的别构抑制的特征让它对USP1具有很高的选择性，显著优于其它USP蛋白家族。临床前研究显示它作为单药或者与PARP抑制剂联用，在多款携带BRCA突变或同源重组缺陷的癌症模型中显示出疗效。

而且，功能性基因组耐药性筛选发现，驱动对USP1抑制剂耐药性的遗传因素与驱动PARP抑制剂耐药性的遗传因子并不重叠。这意味着这一组合可能延缓或预防耐药性的产生。目前KSQ Therapeutics已经启动1期临床试验，在晚期实体瘤患者中评估它的效果。

候选药物：MRTX0902，针对KRAS驱动癌症的SOS1抑制剂

研发机构：Mirati Therapeutics

▲MRTX0902分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

过去几年中，靶向KRAS G12C的努力获得重大突破，安进公司的sotorasib和Mirati公司的adagrasib（MRTX849）都在临床试验中表现出活性。SOS蛋白是一款鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），它在激活RAS家族蛋白方面起到重要作用。

MRTX0902是一款强力选择性SOS1口服抑制剂。Mirati公司的科学家采用基于结构的设计，发现了一系列化合物可以扰乱SOS1和KRAS之间的相互作用，阻止SOS1介导GTP取代与KRAS结合的GDP。与GDP结合的KRAS处于失活状态，而adagrasib能够与处于失活状态的KRAS G12C结合，抑制它的活性。因此，MRTX0902与adagrasib联用有望进一步增强adagrasib的效果。

▲MRTX0902的作用机制（图片来源：Mirati公司官网）

候选疗法：GDC-6036，口服KRAS G12C共价抑制剂

研发机构：基因泰克

▲GDC-6036分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

罗氏旗下基因泰克公司开发的GDC-6036是一款KRAS G12C共价抑制剂，它与安进公司的sotorasib和Mirati公司开发的adagrasib具有相同的作用机制，通过与失活状态的KRAS G12C结合，将KRAS锁定在失活状态。目前它正在1期临床试验中作为单药，以及与其它抗癌疗法联用，治疗非小细胞癌、结直肠癌等携带KRAS G12C突变的癌症类型。

候选药物：NPX800，热休克因子1（HSF1）抑制剂

研发机构：伦敦癌症研究所，Nuvectis Pharma

▲NPX800分子结构式（图片来源：参考资料[1]）

HSF1是一款应激诱导的转录因子，在激发真核细胞热休克反应中起到关键性作用。在癌细胞中，HSF1被“劫持”用于激发与经典热休克反应类似的基因表达。HSF1信号通路在肿瘤发生中起到重要作用，是多项研究验证的抗癌药物靶点。

伦敦癌症研究所的研究人员通过表型筛选，最初发现了抑制HSF1活性的化合物，并且与Nuvectis Pharma合作将其优化成为临床期候选药物。NXP800是一款潜在“first-in-class”，口服HSF1信号通路抑制剂。目前它正在1期临床试验中接受评估，治疗晚期实体瘤患者。

参考资料：

[1] New Drug Candidates at AACR New Orleans 2022. Retrieved April 11, 2022, from https://drughunter.com/new-drug-candidates-at-aacr-new-orleans-2022/

[2] KSQ Therapeutics To Present Data At The American Association For Cancer Research (AACR) 2022 Annual Meeting. Retrieved April 11, 2022, from https://ksqtx.com/news-events/ksq-therapeutics-to-present-data-at-the-american-association-for-cancer-research-aacr-2022-annual-meeting/

[3] NXP800: A first-in-class, orally active, smallmolecule HSF1* pathway inhibitor. Retrieved April 12, 2022, from https://nuvectis.com/wp-content/uploads/2022/04/NXP800-New-Drugs-on-the-Horizon_-AACR-2022.pdf