核酸药物是未来生物制药最具临床潜力的前沿领域之一，2022年5月20日，弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，简称“沙利文”）正式发布《核酸药物市场产业现状与未来发展研究报告》（以下简称“《报告》”），对核酸药物行业的发展历程进行梳理，着眼于核酸药物关键研发技术，洞察行业未来发展趋势，为核酸药物领域的关注者提供参考。

在对抗疾病的历史进程中，传统药物将“蛋白质”作为药物靶点。然而，人体内许多“致病蛋白”为不可成药靶点，因此许多疾病缺乏有效的治疗手段。为解决这一问题，人们沿着中心法则，利用核酸分子的翻译或调控功能，开发了核酸药物，以解决“不可成药”靶点带来的未被满足的临床需求，有望成为继小分子和抗体药物后的第三类主要药物。近年来，多款重磅核酸药物相继问世，在治疗代谢性疾病和预防传染性疾病方面展现出前所未有的应用价值。《报告》深入分析mRNA和小核酸这两类核酸药物，探讨核酸药物面临的机遇和挑战。

1.mRNA药物：新冠疫情中大放异彩，未来应用空间广阔

01.mRNA 药物应用场景

根据药物用途和类型，mRNA药物主要有三大应用方向，包括感染性疾病疫苗（预防性疫苗）、肿瘤治疗（治疗性疫苗）、蛋白替代疗法（治疗性药物）。

目前mRNA技术在预防性疫苗应用上较为突出，其开发速度快，应对突发性流行病学危机优势明显，同时产能爬坡速度极快，批次产量可以达到亿剂。与传统疫苗相比，mRNA疫苗具有优异的免疫激活能力，通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。数亿剂mRNA新冠疫苗的接种，验证了mRNA技术的安全性和效力。mRNA技术优势明显，将成为新型疫苗开发的重要选择。

02.mRNA药物研发挑战及关键技术

由于mRNA分子量大、免疫原性强、容易降解，mRNA药物开发存在较多障碍，为解决这些问题，可对mRNA结构、递送系统以及生产技术三方面进行优化。

03.mRNA药物递送系统

mRNA药物的主要递送载体技术包括脂质体纳米颗粒、鱼精蛋白载体、多聚体载体等。目前，脂质体纳米颗粒是应用最为广泛的递送系统。最新一代的可离子化脂质纳米粒颗粒，在低pH值的环境中携带正电荷，与mRNA形成复合体，提高mRNA稳定性，在生理pH值时为中性，这减少了它与血液中细胞的细胞膜之间的相互作用，降低脂质毒性。在被细胞摄入后，内体的酸性环境让它们重新携带正电荷，这可能帮助破坏内体细胞膜的稳定性，促进mRNA从内体的脱离。

LNP还携带其它脂质分子，包括磷脂、胆固醇、以及聚乙二醇（PEG），这些脂质分子可以帮助改善LNP的稳定性、递送效率、耐受性和生物分布等重要特征。可离子化LNP缺陷在于其仍然会导致炎症细胞因子的释放，缺乏靶向能力，脂质体的稳定性差。对LNP的安全性和稳定性的不断提升是未来的研究关键。

04.mRNA疫苗全球市场规模

mRNA疫苗为通用的平台型技术，提供了灵活的、快速的、大规模的、具有成本效益的生产流程，面对新冠大流行威胁时，优势明显。与此同时，根据III期临床结果，mRNA新冠疫苗表现出了优于其他新冠疫苗的保护效力和对免疫系统的激活能力。

2020年是mRNA疫苗突破性的一年，由Pfizer/BioNTech、Moderna分别研发的两款mRNA新冠疫苗获紧急使用授权。2021年，两款mRNA新冠疫苗全球销售收入高达587亿美元，均远超其他新冠疫苗的销售额。

短期来看，mRNA产品未来市场主要贡献者仍然将是新冠疫苗。除新冠外，在预防性疫苗领域，主要市场机会在于未被满足的免疫需求，如针对Zika、HIV、EBV、RSV等病毒进行开发。

在肿瘤治疗领域，mRNA设计生产快速，在个性化肿瘤疫苗方面存在一定的优势，BioNTech和Moderna均有相应管线进入临床阶段，但在肿瘤疫苗的应用目前仍处于概念验证阶段；在蛋白替代疗法领域，目前仍有关键技术瓶颈，未来需要跨越靶向性差和表达不稳定两大障碍。

2.小核酸药物：近年来发展迅速，适应症拓展空间大

01.小核酸药物分类及治疗原理

小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前小核酸药物主要包括siRNA药物和ASO药物。

02.全球已上市小核酸药物

目前，全球共有14款小核酸药物获批上市（早期3款药物已退市），包括9款ASO药物、4款siRNA药物和1款核酸适配体。小核酸药物经多年发展，重磅产品已出现，其中渤健与Ionis开发的Nusinersen是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2021 年全球销售额达19.51亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物；诺华与Alnylam开发的Inclisiran是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。

03.小核酸药物优势

小核酸药物的出现，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病基因成为可能，与传统药物相比，具有多重优势。

候选靶点丰富，适应症分布广泛

理论上，任何由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，这为小核酸药物的研发提供了丰富的候选靶点，包括很多传统药物无法成药的靶点。

药物设计简便，研发周期短

小核酸药物是基因组学和功能基因组学发展至今的最大获益领域。小核酸药物的设计可以实现直接针对疾病基因（mRNA）序列的数字化设计，从而摆脱了传统药物的大规模筛选周期，使药物设计得以主动进行，研发成功率相对较高。

靶向特异性强

小核酸药物从转录后水平实现基因的表达调控，能够特异性地作用于致病基因转录的mRNA，从疾病的上游调控致病基因的表达，并且可以达到单碱基水平上的序列特异性，具有“有的放矢”及“治标治本”的特点。此外，核酸药物递送系统不断革新，可以有效地将核酸药物递送至靶器官，真正实现靶向给药。

药物作用长效

小核酸药物的作用对象为mRNA，以siRNA药物为例，当靶标mRNA被降解后，RNA诱导的沉默复合体可以循环工作，参与下一轮靶标mRNA的降解。因此，小核酸药物得以实现在细胞内较长时间的作用。此外，核酸药物的化学修饰技术不断革新，包括磷酸骨架修饰、糖基修饰和碱基修饰等，可提高核酸药物的稳定性和半衰期，使药物作用更长效，大大提高患者治疗的依从性。

04.小核酸药物研发挑战与关键技术

小核酸药物面临如何高效进入靶细胞、释放到细胞质、并高效长效发挥作用等问题。小核酸药物研发过程中的不同问题需要相应的技术加以解决。按照小核酸药物研发流程的顺序，核心技术分为设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。最关键的核心技术是核酸药物递送技术。药物递送在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。

05.小核酸药物递送系统

小核酸递送系统可分为裸露RNA修饰递送系统、脂质体纳米递送系统、共轭连接递送系统（小分子配体、抗体及其它分子）和其它递送系统（聚合物基质、外泌体、病毒转染等）。

在已上市14款小核酸药物中，10款小核酸药物未使用递送系统，1款为核酸适配体，其余9款均为ASO药物，这主要是由于ASO药物分子量小，进入细胞的能力较强，特别是ASO药物经过鞘内注射，在不需要递送系统的情况下，可以进入中枢神经系统，因此目前有很多针对中枢神经系统疾病的ASO药物正在开发。其余4款siRNA药物均使用递送系统，1款使用脂质纳米颗粒递送系统，3款使用GalNAc共轭连接递送系统。

GalNAc共轭连接递送系统的实现是小核酸药物发展历程中的重大突破，该技术解决了小核酸药物发展的三大痛点：靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差，在肝脏靶向领域带来重大突破。GalNAc连接siRNA，通过皮下注射给药，与肝细胞表面受体ASGP受体结合靶向作用于肝脏，运送效率大幅提升，并且作用时效长达数月。由于其针对肝部优异的靶向性能，多款针对肝病的小核酸药物正在开发。此外，GalNAc对心血管中TTR等靶点同样具有亲和性，其也在心血管系统疾病领域具有广阔的应用前景。

06.全球小核酸药物市场规模

最早上市的3款小核酸药物目前已退市，随着2016年2款ASO药物的上市，打破了多年药物市场的沉寂。小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。

目前已上市小核酸药物均为ASO和siRNA药物，ASO药物上市早，商业化发展更为成熟，在整体小核酸药物中的份额较高，达到近80%。从适应症来看，脊髓性肌萎缩是目前商业化最为成功的适应症，2021年该适应症仅有一款药物，却贡献了近20亿美元的销售。其他适应症包括有杜氏肌营养不良等，总体来看，目前上市产品主要在罕见病适应症领域，商业化成功的同时也践行了解决临床需求和痛点的初衷，但也从侧面揭露出目前小核酸药物市场缺乏病人群体较大的适应症的现状。

值得注意的是，凭借小核酸独特的作用机制，其在众多适应症拥有更大的开发潜力和临床价值，临床在研管线中不乏针对癌症、糖尿病、乙肝等大病种的临床试验，将极大地弥补商业化重磅品种乏力的现状，支持小核酸药物市场未来的发展。

《报告》对重点布局核酸药物领域的国内外公司进行了梳理，展现了差异化的技术竞争优势，以下为部分核酸药物公司介绍：

Sirnaomics（圣诺医药）：成立于2007年，总部位于美国马里兰州盖瑟斯堡，目前在中国苏州有研发中心，并已在中国广州建成生产基地，是在中美同时推动小核酸新药进入临床研究的领先企业，亦是港股首家专注于应用RNA技术进行新药研发创制的生物技术公司。公司具有全球独家的多肽纳米颗粒（PNP）递送平台，并利用其开发创新的生物制药药物，用于多种疾病适应症，包括肿瘤学、纤维化疾病及病症、病毒感染及代谢疾病。目前核心产品STP705为首个在肿瘤学领域取得积极IIa期临床结果的候选药物。

艾博生物：成立于2019年，是一家专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新型生物医药公司。公司拥有业界领先并具有自主知识产权的mRNA平台技术，包括用于mRNA药物高效递送的纳米脂球递送技术，保证mRNA分子稳定性、安全性和有效性的mRNA设计、合成及修饰技术，以及实现递送系统工业化生产的动态精准混合技术。目前公司管线涵盖传染病防治和肿瘤免疫等领域，其中针对COVID-19研发的mRNA疫苗，现已进入国际多中心三期临床研究，并获得药品生产许可证。

阿格纳生物：成立于2020年，是一家由RNAi发现者、2006年诺贝尔奖获得者和资深海归科学家共同创办的RNA创新药公司，拥有经验丰富的RNA药物研发团队、先进的RNA药物研发平台和大规模的mRNA疫苗生产线，拥有RNA领域的发明专利20多项。公司拥有自主知识产权的GalPET肝靶向RNAi和脂质纳米颗粒（LNP）递送核心平台技术。2022年3月，由阿格纳生物和锐博生物研发的新冠mRNA疫苗开展了II期临床试验。

锐博生物：成立于2004年，是一家以核酸技术为核心，以核酸药物生产服务和核酸科研产品为主导的集研发、生产、销售和科研服务为一体的高新技术企业。公司通过寡苷核酸生产、工艺开发和分析方法研究为企业提供核酸药物产品生产和CMC药学服务。公司目前拥有寡核苷酸药物生产、分析检测、高通量测序、核酸新药研发等多个平台，提供近百种产品和服务。公司不仅拥有各种化学修饰寡核苷酸药物生产能力和大规模生产基地，还可提供从质粒制造、原辅料和酶生产、到mRNA生产和LNP制备及灌装的mRNA疫苗的全产业链生产和开发服务。

瑞博生物：成立于 2007 年，是一家致力于创新小核酸药物研发的企业，是中国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者。公司围绕小核酸药物特点建立了全技术链整合的小核酸创新技术体系和涵盖小核酸药物从早期发现到产业化整个生命周期的小核酸药物研发平台。基于公司自主研发的GalNAc递送技术的管线品种已推进到临床阶段，公司已有四款产品处于临床研究阶段。依据未被满足的临床需求，围绕肝病、心血管、代谢、眼科和罕见病等多个疾病领域形成在研产品管线。公司于2022年建立欧洲研发中心，开启国际化布局。

2020年，mRNA疫苗获得了大众的广泛关注，带来了核酸药物的迅速发展。核酸药物也逐渐成为生物医药投资的重点以及医药企业研发的热点。沙利文全球合伙人兼大中华区总裁王昕博士表示，“数亿剂mRNA新冠疫苗的接种验证了其效力，同时也使得整体核酸药物研发热度再度升高。核酸药物适用的靶点丰富、特异性强，能够从源头对疾病进行干预。目前全球已有数十款核酸药物上市，并取得了积极的市场反馈，核酸药物行业发展方兴未艾。”