在创新药研发成功率低、周期长、回报率逐步下降的当前，如何通过现代科技手段破解药物研发窘境成为业内共识。本期医药创新说聚焦多组学技术与医药创新跨界融合新机遇,和您一起探讨多组学技术的最新成果和在创新药领域的应用。

超大型队列和组学数据助力靶点筛选

以暴露因素与表型的多样性为特征，从上世纪50年代开始，队列研究已经成为经典的现代流行病学病因研究方法。相关研究不断刷新人类对身体器官和疾病的认知，为后续临床研究奠定了重要基础。

南京医科大学党委副书记、校长胡志斌指出：从队列研究入手，在创新药领域，组学数据不仅可以多维度筛选靶点，加速药物研发进程，还可用于指导疾病分子分型，实现个体化的精准用药。随着人类基因组计划的实施和完成，基因组时代到来。在后基因组时代，芯片和测序技术同样在快速迭代，不断催生技术革新和产业升级，高分辨质谱检测技术、宏基因组等持续完善测序技术。大型多组学队列资源库将成为未来原始创新的核心驱动力。

分子表型组将成为精准医疗和药物研究的新趋势

以蛋白质组、代谢组为核心的分子表型组，更接近疾病表型，成为精准医疗和药物研究的新趋势，分子表型组在药物研究、靶点研究、机理研究等创新药研究多个领域，发挥着越来越重要的作用。

相比基因组学与转录组学，蛋白质组学和代谢组学在精准诊断的普检和特检以及精准治疗的创新药研发和伴随诊断中具有更加深远和广泛的意义。江苏品生医疗科技集团有限公司首席技术官张伟博士表示，以蛋白质组代谢组为核心的分子表型组能够实时动态地反映生命活动的状态，蛋白质组学揭示生命“正在发生什么”，而代谢组学能揭示“刚刚发生过什么”。质谱技术是蛋白质组学、代谢组学的核心检测技术，在生命组学时代中，质谱将成为精准医疗领域常规底层技术。

随着质谱技术的成熟、大型多组学队列的推动，蛋白质组学在药物研究特别是创新药研究方面取得诸多进展。

运用蛋白质组进行创新药研究包含了以化合物为中心的研究（研究药物本身的特征）和以机理为中心的研究（研究药物的作用机理）。以蛋白降解剂（TPD）为例，TPD技术使得不可成药的蛋白质成为药物靶标的可能。蛋白质组学在TPD开发中运用广泛，可以实现从靶标蛋白到蛋白复合体到非靶全蛋白质组的全方位研究。一次75分钟的全蛋白质组检测，就可以覆盖超过8000个蛋白，加速药物靶点、药物机理的研究。

品生医疗自主研发创建的qULTRA精准组学平台，是目前国际领先的临床蛋白质组学、代谢组学研究平台，已通过全球11家实验室多中心验证。

qULTRA平台以临床转化和应用为导向，独创标准化、高通量、深度覆盖的组学提取技术和检测技术，并自建蛋白质组学、代谢组学谱图库，适用于万人规模级队列大样本高通量分析，全部试剂耗材实现国产化，解决了传统组学研究稳定性差、通量低、成本高的瓶颈问题，有效填补了生命健康科学研究中的技术转化鸿沟，可以有力支持生物标记物发现、验证、转化到临床应用的全过程，为质谱技术在临床科研、药物研发、伴随诊断等领域拓宽应用场景。在创新药研发领域，品生医疗qULTRA组学平台可提供蛋白降解药物（TPD）研究、抗体/ADC/疫苗研究、细胞治疗研究等创新药研究的完整解决方案。

品生医疗qULTRA精准组学平台已在多个医疗项目中进入应用，为多种疾病的精准诊疗提供了全面方案。如阿尔茨海默病的发生与蛋白组学息息相关，通过质谱技术检测相关蛋白，为精准了解阿尔茨海默症患者大脑蛋白质网络的复杂变化，找到有效的预防、治疗药物提供了诸多裨益。品生医疗针对阿尔茨海默病经典生物标志物检测，开发了尿液、脑脊液、血液和细胞中 Aβ的检测方法，以及脑脊液、血液Tau蛋白的检测方法。

心血管疾病具有高患病率、高致残率、高死亡率，早期筛查意义重大。构建系统有效的心血管事件预测体系，寻找心血管事件的核心生物学标记物意义重大。神经酰胺与传统心血管危险因素关系密切，参与动脉粥样硬化进程，在心血管事件风险预测中有重要的临床指导价值，具备成为心血管相关生物学标记物的潜能。品生医疗进行急性冠脉综合征风险预测模型的开发与验证研究，是中国首个以代谢小分子为生物标志物，预测心血管疾病风险的临床队列研究，为冠心病患者早期预警提供了科学依据和临床工具。

利用qULTRA精准组学平台，对非小细胞肺癌、肺腺癌、结直肠癌等肿瘤进行早期诊断标志物研究，也是推动创新药原始研发的路径之一。

针对组学技术本身如何跨越科学研究与临床研究、临床转化的鸿沟，开发其临床价值？张伟表示，从技术维度来讲，品生医疗的精准组学平台已通过全球多中心验证，在数据可靠性、未知物鉴定、生物通路解读方面均表现优异，通过平台得到的结果均表现出一致性。推动多组学在临床落地，就是要了解临床的需求痛点，只有稳定可靠的结果才能在临床得到普及推广。品生医疗希望发挥自身技术优势，加强产学研协同，推动多组学大队列数据库建设，助力组学研究成果的临床实践。

组学大数据和AI挖掘助力中国药企的新药研发

目前，国内医药研发还存在靶点扎堆、研发同质化的问题，梁晗表示，组学数据的快速积累和数据挖掘技术的进步将为医药行业带来新的窗口期。通过数据挖掘可以辅助企业精准决策，同时也可以通过数据输出帮助企业制定差异开发策略。

2018年，MD Anderson癌症中心教授、瑞普基准科技联合创始人梁晗和Norman Sharpless等科学家受《cell》邀请发表文章，评论了多组学大数据对于未来癌症研究和药物研发的影响，梁晗教授团队认为，组学数据挖掘正步入癌症新药研发的舞台中央。

过去几年，梁晗教授团队研究发现，多组学技术对于肿瘤创新药物研发的重要意义。在转录组领域深入研究了增强子（enhancer）的生物学意义，并且能够更有效地对免疫治疗的效果进行预测；在功能组学方面，建立了高通量的方法，鉴定癌症驱动基因的新突变、新的融合形式；还针对药物治疗前后的蛋白质差异表达进行了系统研究。

组学大数据的挖掘，可以极大提升新药研发的效率和决策正确率。在新药研发核心过程的研究周期从十几年缩短到几个月，甚至几周。同时，基于数据挖掘的决策，能够避免个体认知偏差，最大化地降低研发风险。

目前，新药研发企业在海量、高维、异构、不同来源的组学数据整合挖掘并转化为新药研发决策能力领域能力稀缺。为了帮助药企提供新药研发的差异化开发策略，打造创新管线，普瑞基准科技多组学数据挖掘系统——AIBERT应运而生。AIBERT包含创新组学试验平台和计算平台，专注于创新靶点发现与评估、适应证选择、生物标志物发现、耐药机制研究、药物联用方案探索等问题，为药企提供的支持覆盖了新药研发全过程。

在研发早期，药企能够提供的样本规模往往比较小。由于样本规模小，数据维度高，且变量非常多，会得到很多似是而非的信号，难以甄别。把小样本数据放在大数据资源背景下，在多个维度上对同一个信号进行反复验证，找到证据链条最坚实的结论，用于指导临床开发策略。这体现了系统生物学的理念，即不是关注单一基因、单一通路，而是依靠我们整合的PB级别数据资源和生物信息算法（包括深度学习模型），强调对生命复杂系统的整体理解，比如癌症信号网络，或者肿瘤微环境系统。

某个在研TKI抑制剂，药企希望找到其最佳适应症。一期临床实验包括30位患者，17个癌症类型，平均一个癌种不到两个患者，决策难度很大。依托AIBERT系统进行深入挖掘，研究者和企业可深入分析一期临床患者组学数据，找到最佳适应症，确定药效相关标志物和抗性标志物。这些结论已经得到药企验证并开启二期临床试验。