2022年7月14日，信达生物发布了一项I期临床试验（NCT05458219），这正式开启了IBI343(信达生物首款ADC)在局部晚期不可切除或转移性实体瘤受试者中的首次人体研究。

图片来源：https://clinicaltrials.gov

IBI343

IBI343是信达生物的首款ADC，以claudin18.2为靶点，该ADC具有旁观者效应，能够杀灭特异抗原低表达癌细胞。根据信达生物公布的数据可知：单针注射IBI343，可以显著抑制低抗原表达的异种移植模型鼠肿瘤生长，并保持肿瘤在21天内一直处于低位水平。

除了传统的抗体药物偶联，信达生物也布局了抗体免疫刺激物偶联、双特异性抗体药物偶联，双互补位抗体药物偶联等等，旨在进一步提高治疗窗口和安全性。

Claudin18.2靶点

claudin18.2（CLDN18.2）蛋白是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种异构体，是一种高选择性的生物标志物，在正常组织中表达有限，在各种原发性恶性肿瘤的发生发展过程中常出现异常表达，如胃癌/胃食管结合部（GC/GEJ）癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌和非小细胞肺癌。

claudin18.2是目前全球药企竞相布局的热门靶点，claudin18.2参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。最近的研究已将claudin18.2表达确定为诊断和治疗这些肿瘤的潜在特异性标志物，尤其是胃癌[1]。据Insight相关数据库估计，全球约有90款靶向claudin18.2的新药处于研究阶段，类型包括单抗、双抗、CAR-T、ADC和融合蛋白等等。

图注：Claudin 蛋白结构，具有两个细胞外环 (ECL)、ECL-1 和 ECL-2的四个跨膜结构域 (TMD)[1]。

在我国，与claudin18.2相关的临床试验，截至2022年1月，中国药监局（NMPA）网站正在进行的试验15项；临床试验网站（NCT）28项；（其中III期临床试验4项、4个II期、8个I/II期和27个I期临床试验）。这些试验大多集中在实体瘤上，包括晚期不可切除的胃癌(GC)、胃食管连接处(GEJ)癌、转移性食管癌和胰腺癌[1]。

从药物种类来看，22项试验使用单克隆抗体，3项试验使用双特异性抗体，9项试验使用CAR-T细胞，9项试验使用ADCs[1]。

图注：NMPA和NCT平台中与CLDN18.2相关的临床试验进展情况[1]

国际合作

据悉，在2021年6月，信达生物与Synaffix B.V. 公司签订一项非排他性的、针对特定靶点的许可协议。在这项合作中，Synaffix 将提供专有 ADC 技术，包括 GlycoConnect™ , HydraSpace™ 以及其 toxSYN™平台下某款连接体-毒素，使信达生物得以快速基于一款自有抗体开发具有同类最优潜力的 ADC 候选分子。

图注：Synaffix B.V. 公司授予信达生物其先进的ADC偶联技术平台[4]同年，2021年8月，信达生物与Bolt Biotherapeutics,Inc.达成协议，将共同开发三款治疗肿瘤的抗体-免疫刺激偶联物(Immune-Stimulating Antibody Conjugate，ISAC)候选药物。

Boltbody™ 的ISAC平台是一种新的免疫疗法，它将抗体靶向的精确性与先天性和适应性免疫系统的强度相结合。Boltbody ISAC 由三个主要组成部分：肿瘤靶向抗体、不可降解的连接子和用于激活患者先天免疫系统的专有免疫刺激剂。通过最初针对患者肿瘤细胞表面的单个标记物，ISAC 可以通过激活和募集骨髓细胞来产生新的免疫反应。激活的骨髓细胞通过释放细胞因子和趋化因子、吸引其他免疫细胞并降低免疫反应激活阈值的化学信号，开始前馈循环。这会重新编程肿瘤微环境并引发针对肿瘤的适应性免疫反应，以达到为癌症患者提供持久反应的目的。（本段内容来自原公告）

图注：信达生物与Bolt Biotherapeutics,Inc.达成协议，共同开发三款治疗肿瘤的ISAC

信达生物管线分布（部分药物已有新进展，官网暂未更新）

根据管线分布可知，信达生物在claudin18.2靶点可谓是全线布局，包括单克隆抗体(IBI-360)、双特异性抗体(IBI-389)、CAR-T(IBI-345)、ADC(IBI-343)，目前四者已均处于临床I期阶段。

图注：信达生物官网管线

参考资料：

[1] Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.

[2]信达生物官网：http://cn.innoventbio.com/

[3]临床试验查询：https://clinicaltrials.gov

[4] https://synaffix.com/?s=inno