9 月 19 日，NMPA 发布批件显示，阿斯利康奥拉帕利新适应症国内获批上市（受理号：JXHS2101103、JXHS2101104），推测此次获批适应症可能为：与贝伐珠单抗联用作为一线维持疗法，用于接受铂类化疗后完全缓解或部分缓解的新诊断晚期卵巢癌患者。

来自：NMPA 官网

奥拉帕利（Lynparza）此前已在国内获批多个适应症，包括铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗、BRCA 突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗、BRCA 突变且在既往新型激素药物治疗后出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌单药治疗。

此前于 2019 年 8 月阿斯利康已宣布在一项名为 PAOLA-1 临床研究中，奥拉帕利达到了无进展生存期（PFS）的主要研究终点。这是在一项随机、双盲、III 期临床研究，旨在对比分析在接受铂类化疗后完全缓解或部分缓解的新诊断晚期 FIGO III-IV 期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者中，奥拉帕利联合标准疗法贝伐珠单抗与贝伐珠单抗单药作为一线维持治疗的疗效和安全性。

今年 ESMO 会上，阿斯利康进一步披露了 PAOLA-1 III 期试验长期随访更新结果：奥拉帕利联合贝伐珠单抗显著延长了同源重组缺陷（HRD）阳性患者的 5 年生存率至 65.5%，而接受贝伐珠单抗联合安慰剂治疗的患者为 48.4%。该结果进一步表明奥拉帕利联合疗法具有长期临床生存获益。

PAOLA-1 试验结果

来自：Insight 数据库网页版

首款 PARP 抑制剂奥拉帕利销量一路高歌：年营收超 20 亿

奥拉帕利由阿斯利康和默沙东共同研发，2014 年，奥拉帕利首次获 FDA 批准上市，用于 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者。此后，其适应症不断拓展，在 2017 年获批卵巢癌维持治疗；2018 年进入乳腺癌领域，获批用于 BRCA 突变转移性乳腺癌；2020 年 5 月同月内获批两项适应症，包括一项贝伐珠单抗联合疗法，以及去势抵抗性前列腺癌适应症。

奥拉帕利全球项目关键节点

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

作为全球首款获批上市的 PARP 抑制剂，奥拉帕利是当之无愧的重磅炸弹药物，获批以来，其销售额持续猛增，同类产品的陆续上市也未能撼动其王者之势。据企业年报显示，其 2021 年全球销售额已达 23.48 亿美元，同比增长 30%。加上合作销售里程碑收入，来自于奥拉帕利的总收入达到 27.48 亿美元。

而在 2022 上半年，奥拉帕利（Lynparza）营收仍实现了双位数的增长，收入 12.91 亿美元（+18%）。除了产品本身收入之外，AZ 还从默沙东获得了 1.75 亿美元的监管里程碑付款。

奥拉帕利销销售收入及合作收入

来自：阿斯利康财报 PPT

在中国奥拉帕利的成绩也可以说表现不俗。

奥拉帕利最早于 2018 年 8 月在国内获批上市。2019 年，奥拉帕利通过谈判降价 61.8% 进入医保乙类目录。2020 年由于新适应症获批，奥拉帕利再度参加医保谈判，又降价 39.64% 在医保支付范围内再拓新的适应症，最新医保支付价格为 102 元/150mg/片。不过遗憾的是，2021 年最新医保谈判中，奥拉帕利未能成功将去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）这一新适应症纳入到医保支付范围之内。

不过，阿斯利康在 2021 年报及 2022 半年报均有提及，奥拉帕利在新兴市场的年销售额显著提升，这一增长主要得益于该药一线治疗 BRCA 突变卵巢癌的适应症被纳入中国 2021 年新版医保目录带来需求增长。

然而，竞争者们早已接踵而至，当前恒瑞氟唑帕利、再鼎医药尼拉帕利以及百济帕米帕利均获批上市，且都已经进入医保。

领路者阿斯利康：下一代 PARP 抑制剂扬帆起航

据弗若斯特沙利文报告，全球范围内 PARP 抑制剂市场增长迅速，2020 年达到 24 亿美元，预计未来市场规模将以 38.3% 的复合年增长率增长，2025 年达到 123 亿美元。在中国 PARP 抑制剂市场，预计将于 2025 年增长到约人民币 147 亿 元。

面对如此巨大的市场潜力，不仅是更多企业进军该领域，阿斯利康同样也在进一步深耕 PARP 靶点。

目前，PARP 抑制剂虽然已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。有文献表明，这部分不良反应可能来源于已上市 PARP 抑制剂对于 PARP2 的抑制，而 PARP2 并非疗效所必须。因此，阿斯利康已开始布局两款具有差异性的下一代 PARP1 选择性抑制剂：AZD5305 与 AZD9574。

AZD5305

AZD5305 是奥拉帕利的接棒产品，阿斯利康在 2021 年 AACR 上公布了 AZD5305 的结构及临床前数据。AZD5305 在具备显著 PARP1-DNA 捕获活性的同时无 PARP2 活性，也不结合 PARP 家族任何其他成员。此外，AZD5305 具有优异的二级药理学和理化特性，在临床前动物模型中表现出高口服生物利用度。

AZD5305 结构

AZD5305 已于 2020 年 10 月首次在国外启动 I/IIa 期临床 PETRA 研究（NCT04644068），这是一项在晚期实体恶性肿瘤患者中评估 AZD5305 剂量递增单药治疗和与抗癌药物联合治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步有效性的开放性、多中心、模块化 I/IIa 期临床研究，全球拟招募 715 名患者。2022 年 3 月也已经在国内公示启动了中国部分（CTR20220423），预计将在 2023 年后获得 II 期数据。

AZD5305 国内开发进度

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

此前，在 2022 AACR 上阿斯利康首次披露了 AZD5305 PETRA 研究部分数据，数据截止时该研究已纳入 46 名受试者，结果显示，与第一代 PARPi 相比，AZD5305 在不同的肿瘤患者中表现出了良好的安全性和临床活性。

来自：Insight 数据库网页版

此外，在今年 AACR 上，阿斯利康还公布了 AZD5305 联合 HER2 ADC 明星药 Enhertu（DS-8201, T-Dxd）的临床前数据。

阿斯利康认为，PARP1 抑制剂通过靶向肿瘤细胞 DNA 损伤修复机制杀死癌细胞，这样的作用机制使其具备与 ADC 等激发 DNA 损伤的药物具有联用潜力。临床前数据已经初步证实 Enhertu 与包括 PARP1 选择性抑制剂在内的 DDR 药物联用的抗肿瘤效应。

2022 AACR 中 AZD5305 相关摘要

来自：2022 AACR

AZD9574

AZD9574 是一款新型可透脑 PARP1 抑制剂。在 2022 AACR 中，阿斯利康首次披露了其药物发现过程及临床前数据。结果显示，AZD9574 对 PARP1 的选择性相较于 PARP2 和 PARP 家族其他成员超过 8000 倍，无论 HRR 状态如何，AZD9574 在所有测试细胞株内均可抑制 PARP1 活性，其 IC50 范围在 0.3-2nM。

阿斯利康以乳腺癌脑转移的颅内异种移植模型评估了 AZD9574 的疗效，初步结果显示，3 mg/kg AZ9574 对颅内病变的动物模型表现出了显著的肿瘤生长抑制作用，显著延长了荷瘤小鼠的生存期，有望为 HRD+ 乳腺癌脑转移患者提供新的治疗方案。

2022 AACR 中 AZD9574 相关摘要

来自：2022 AACR