近日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，其药品Ezharmia（valemetostat tosilate）获日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗复发/难治性（r/r）成人T细胞淋巴瘤（ATL）。Ezharmia是一款“first-in-class”组蛋白赖氨酸甲基转移酶（Histone-Lysine N-methyltransferase，EZH）1/2双重抑制剂。此次的批准是全球首个EZH1/2双重抑制剂获得监管批准上市，也是第一三共在过去3年于日本第5项获批的癌症药物。

成人T细胞淋巴瘤是一种由1型人类嗜T细胞病毒（HTLV-1）引起的罕见、侵袭性的T细胞血液肿瘤。此疾病在HTLV-1病毒流行区域的发生率较高，例如日本、中南美洲、远东、澳大利亚中部与罗马尼亚。每年全世界约有3000位ATL病患确诊。ATL的五年总存活率为14%。在日本，急性ATL是ATL最常见的亚型，其中位存活期约为8个月（252天）。ATL的治疗取决于其所属亚型种类，但主要为多种化疗药物组合的治疗方案。有约90%病患在完成一线治疗数月之后会产生复发，但届时的治疗选择相当有限，因此开发ATL的治疗方案以改善此病的预后情形具高度需求。

▲Valemetostat药理机制（图片来源：参考资料[2]）

Ezharmia为EZH1/2双重抑制剂。EZH1/2为多梳蛋白复合体的一部分，其可通过甲基化组蛋白来协助调控维持造血干细胞基因的表达。这两种蛋白常在包含T细胞淋巴瘤的血液肿瘤中过度表达，并在复发肿瘤中常见它们的突变。研究指出，EZH1/2与抑制肿瘤抑制基因表达与促进肿瘤生长有关。Ezharmia于2021年11月获得日本MHLW用以治疗复发/难治性ATL的孤儿药资格，并于同年12月获得美国FDA用以治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的孤儿药资格。

▲Valemetostat临床试验结果（图片来源：参考资料[2]）

MHLW批准Ezharmia主要是根据VALENTINE-PTCL01全球性关键临床2期试验。此多中心、单臂试验检视了Ezharmia（每天200 mg）作为单药用以治疗之前曾接受CCR4单克隆抗体Poteligeo（mogamulizumab）或其他系统性化疗的复发/难治性ATL患者的疗效与安全性。数据分析显示，在25位患有三种不同亚型的复发/难治性ATL病患中，由独立疗效审评委员会所检验的客观缓解率（ORR）（试验主要终点）达到48%（95% CI：27.8-68.7）。此外，分别在20%与28%的病患中，可见完全缓解（CR，n=5）与部分缓解（PR，n=7）的情形。

▲Valemetostat临床试验结果（图片来源：参考资料[2]）

Ezharmia在此临床2期试验中也展现良好的耐受性。有96%病患（24/25）产生药物相关的治疗伴发不良反应（TEAE），其中最常见的不良反应为血小板数下降（80%）、贫血（44%）、脱发（40%）、味觉障碍（36%）、淋巴球数下降（20%）、中性粒细胞数下降（20%）与白血球总数下降（20%）。

“作为在全世界第一个获得监管单位批准的EZH1/2双重抑制剂，Ezharmia代表了治疗复发/难治性ATL病患上一项重要的进步，在此之前除了强力化疗以外鲜有其他的治疗选项，”第一三共的研发部门负责人Wataru Takasaki博士说道，“我们对于能够为这些病患，将EZH1/2双抑制背后的科学成功转化成一项创新的疗法感到骄傲。我们将持续进行Ezharmia在全球的开发。”

参考资料：

[1] EZHARMIA® Approved in Japan as First Dual EZH1 and EZH2 Inhibitor Therapy for Patients with Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma. Retrieved September 27, 2022 from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202209/20220926_E.pdf

[2] RD Day 2021 (daiichisankyo.com). Retrieved September 27, 2022 from https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/materials/2021/RD%20Day%202021_E.pdf