在中国，一个科学和先进的罕见病生态系统正在建立起来。中国的罕见病药物市场增长速度超过了全球增速。首次参加罕见病高峰论坛的宋瑞霖在演讲中说：“研发罕见病用药可以促进全球创新药物发展，带来更大的社会效应。”

在上海嘉定区喜来登酒店附近的核酸检测点，蔻德罕见病发展中心主任黄如方边做核酸的时候，边思考自己要在第十一届中国罕见病高峰论坛致辞上说些什么。上海因疫情封控了三个月以后，他第一次来到这座城市。

他决定在致辞中提出一些思考，比如国内创新药研发是否还有动力、境外创新药如何继续进入中国、国家医保该不该为创新买单等等，带动参会嘉宾各抒己见。

蔻德罕见病中心创始人黄如方

中国罕见病药市场增速超出全球

罕见病市场在巨大的临床需求及各国政府的重视下高速增长。艾昆纬中国管理咨询业务负责人陈劲豪给出的数据是：2020年全球罕见病市场规模为1350亿美元，到2030年为3830亿美元。在全球上市新分子实体药物中，罕见病药物占比过半（2017年为51%，2018年为46%，2019年为51%，2020年为53%，2021年为56%）。陈劲豪认为，罕见病药物的研发成功率较高，进一步刺激创新。

放眼中国，罕见病药物市场增长速度更是超过全球增速，预计占比从1%增长到2030年的7%，市场规模从2016年的5亿美元增长至2030年的259亿美元。“患者需求、政策、资金和技术等利好因素为罕见病产业的蓬勃发展创造良好环境。”他认为，坚持以患者为中心，罕见病市场将成为下一个蓝海。

目前，罕见病领域的细胞疗法、基因疗法、核酸药物三种疗法得到追捧，2021年市场规模为60亿美元，其中，细胞治疗药物占29%，基因治疗药物占26%，RNA疗法占45%。

第十一届中国罕见病高峰论坛主要嘉宾合影

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖第一次参加罕见病高峰论坛。他在演讲中说：“研发罕见病用药可以促进全球创新药物发展，带来更大的社会效应。”

他分析说，各国给予罕见病药物特殊鼓励政策，临床试验成功率明显优于其他药物。2021年全球销售前十名的创新药有8个被FDA认定为孤儿药。从全球1992~2017年获批新药来看，它们获批的非罕见病适应症为61.4%，罕见病为38.6%，许多新药一开始是将罕见病作为突破口上市的。

然而，尽管罕见病研发热度越来越高，但依然有巨大的未被满足的临床需求。全球7000多种罕见病中，有治疗方案的不到10%。2018年中国第一批罕见病目录仅收录了121种罕见病，只覆盖了2000万中国罕见病患者中的300万；而目录中的47种疾病在全球仍无治疗药物。许多创新药仍未进入中国。

“我们强烈呼吁，尽快将罕见病目录及罕见患者的实际情况相结合，同时出台新目录，更新疾病种类。另外，对于罕见病定义，应根据对罕见病人数确定估值，使罕见病定义真正在制度上落实下来。”宋瑞霖说。

《中国罕见病定义研究报告2021》提出，应将“新生儿发病率小于1万人，患病率小于1/万，患病人数小于14万人”的疾病列入罕见病。许多业内人士认为这有借鉴意义。

监管审评政策有序引导研发

除了市场需求的刺激，另一个重要的推动因素是政策法规。在显著改善的政策环境下，罕见病药物从研发到供应保障都取得长足的进步。

2015年8月国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，首次提出对罕见病药物加快审评审批。中共中央办公厅、国务院办公厅42号文件再次确定对罕见病药物的研发加以予以支持。此后，国家卫健委、科技部、工信部等相关部门发布系列政策，中国罕见病进入快速发展阶段。2019~2021年中国上市罕见病新药数量逐年上升，申请罕见病药物临床试验的数量也明显上升。

“一个又一个新政策的制定和不断突破，推动了整个中国罕见病药物创新生态的发展。”中国药科大学国际医药商学院副院长茅宁莹说。

她解释说，促进罕见病产业发展的政策可划分为供给型、环境型和需求型三种。供给型政策侧重于提供研发经费或专项基金、建设信息网络共享平台、提供研究建议、减免/豁免临床试验及建立特殊审评通道等措施，其主要作用是为了推动技术创新。而那些建设罕见病专门法律法规、制定罕见病研发方面的标准与指南以及保护相关知识产权、给予市场独占期等政策属于环境型政策，为罕见病产业相关主体营造更好的宏观环境。政府采购/价格制定、支付保障等属于需求型政策，有助于提升罕见病患者支付能力，保障市场需求。

这三类政策中，环境型政策占比相对较高，供给型政策次之，而且优先审评审批相关政策较为突出；当前需求型政策还有待加强，其中医保支付政策的影响力最大。“政策工具的使用应强调三类工具均衡发力，同时也应考虑罕见病保障工作多方主体利益，确保该领域可持续发展。”茅宁莹教授说。

于做新药研发的企业而言，国家药监局药审中心（CDE）2022年1月10日颁布的《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》最为关注，它直接指导了研发方向，提升了研发效率。

对做新药研发的企业而言，国家药监局药审中心（CDE）2022年1月10日颁布的《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》最受关注，它对罕见病药物的临床研发策略和具体设计提供了直接指导，旨在提升罕见病药物研发效率。

清华大学医学院研究员，前CDE审评员陈晓媛分享了对该指导原则理解。对新药研发人员来说，最重要的是制定总体临床开发计划。罕见病药物研发遵循一般药物研发规律，同样需经过剂量探索，概念验证，安全有效性确证等过程。但由于罕见病的受试者数量有限，可以在一项研究中采用多阶段设计来实现相应的目标。有些罕见病药物也可基于早期数据先附条件批准上市，在上市后进行确证性临床试验。在具体临床试验设计上，要充分考虑罕见病发病率/患病率极低的特点，结合所研发药物的作用机制，进行合理规划和实施。

陈教授特别介绍了外部对照（单臂试验）应该如何合理应用。指导原则中明确说明：“当目标适应症发病率/患病率极低，可招募的符合入排标准的患者极少，不具备开展对照研究条件时，也可以考虑采用单臂试验设计”。然而，外部对照（单臂试验）无法消除非同期治疗组间的系统差异，证据级别低，仅在特定情况下适用，通常仅支持药物的附条件批准，上市后需要开展随机对照试验作为确证性研究；而对极罕见疾病、无法开展对照研究的情况，可以考虑以另一个独立的单臂研究、真实世界研究作为确证性临床试验。具体可参考最近出台的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》(征求意见稿)。

对于有效性评价，在关键临床试验终点的选择上，要注重与临床获益高度相关、具备客观性、敏感性、易量化同时可重复。临床终点仍然是首选的有效性评价指标，但鼓励在罕见病药物研发过程中，探索和开发与临床终点相关、对临床终点有预测价值的替代终点。通过敏感的替代终点，达到简化临床试验，提高研发效率的目的。

在样本量的估算上，同样遵循科学原则，基于主要终点的统计学假设来估算，可以通过使用更灵活的试验设计、敏感的主要终点指标等减少样本量。而不是因为发病率低就无原则的降低样本量。在安全性评估方面，同样需要足够的安全性暴露量，多个适应症开发时可以借用非罕见病人群的数据来支持。

最后，陈晓媛总结说，罕见病药物临床试验的设计可以“精简”但不意味着可以简单，需要加快罕见疾病药物研发，并不是降低药品审评标准，更不是对科学性的妥协。应当密切结合罕见疾病自身特点，探求更科学和精巧的研究方法，来提高研发效率。在整个研发过程中应特别重视及时与监管部门的沟通交流。

全球罕见病产业发展论坛的讲者合影

海外研发合作及供应企业在行动

海外新药与中国本土罕见病药物，目前可以通过海外新药免临床试验通道、三批临床急需境外新药名单及四个快速审评通道进入中国市场。

维昇药业业务拓展副总裁呙毅介绍了罕见病药物授权转让和转入近年来迅速增长的情况。维昇药业是一家专注于内分泌相关治疗领域的创新型生物医药公司，其治疗领域包括内分泌罕见病。根据Informa数据库统计，2015-2022年中国罕见病产品的引进与合作不断增长，2021年国内引进的非肿瘤罕见病产品中已获批的有7项，正在申请NDA/BLA的有4项，临床1-3期有12项，临床前IND有2项。

而引进开发罕见病药物需要企业审慎评估自身能力与目标产品和市场的匹配度。“要充分评估中国患者的临床真实需求，市场潜力，交易估值，尽职调查产品和公司。”呙毅说。他强调产品合作引进还有很多其他的考虑，举例而言，现有国外试验是否有足够华裔人群？药品能否在中国豁免临床试验？药品是否在美国获得优先审批资格和孤儿药资格？药品能否在中国获得优先审批？是否在国家罕见病目录中？这些都是影响对上市时间的预估，并最终为合作引进评估加分的因素。

去年12月，在协和医院和患者组织的委托下，国药集团与赛诺菲成功洽谈了罕见难治性癫痫治疗药物氯巴占的合作。国药集团中国医药对外贸易有限公司商务拓展总监杨文哲介绍说，氯巴占具有一定成瘾性，在中国属于第二类精神药品，此前没有在国内审批上市。“我们接到协和医院的需求，非常着急。作为国有大型企业，我们有责任找到这些药品并把它们送到患者跟前。”杨文哲说。

今年1月，国家药监局批复同意临床急需用药氯巴占的进口使用；6月，国家卫健委、国家药监局联合制定发布《临床急需药品临时进口工作方案》和《氯巴占临时进口工作方案》，明确在北京协和医院牵头的遍布全国50家三级医院，进口氯巴占将陆续落地，患儿和家属经过符合条件的医师开具处方，可以购买到氯巴占。

“我们只是做了该做的事。”杨文哲告诉研发客，未来，国药集团将合理利用国家政策和国药集团内外部资源，积极改变境外有药、境内无药的现状。

事实上，90%的罕见病在全球都缺乏有效的治疗药物，仅靠引进海外药物、等待其他国家研发是不够的。上海琅钰健康科技公司业务拓展与创新负责人王瀚博说：“中国自主创新应该崛起，通过自主创新和合作开发，为患者带来更多可负担的治疗方案。罕见病适应症相对较高的成功率，可以实现对技术和靶点的验证，因此可以作为创新技术和药物的首发领域，罕见病在创新药研发的过程中应起到先锋作用。”

“对已有药物进行改良和新适应症扩展，可以降低研发成本和风险以及节约时间，并为罕见病患者快速带来有效的解决方案。例如，截至2022年一季度，全球获批的50%是改良新药。” 王瀚博说。

患者组织先行者和推动者

中国有2000万罕见病患者，它的背后是2000万个家庭。在中国，一个科学和先进的罕见病生态系统正在建立起来。

“我们不是向企业、向社会、向政府要饭讨债来争家产的，相反我们是来壮大家业的。”上海琅钰健康科技公司首席商务官李杨阳说，“罕见病患者中六成以上是儿童，如果得到及时有效的治疗，也能长大成人为祖国工作四十年，为国家和社会作出应有的贡献，共建美好未来。”

李杨阳的观点已有患者和患者组织正在积极实践。渐愈互助之家创始人蔡磊就是这样的先行者和推动者，他把自己比喻为ALS（肌萎缩侧索硬化症）的抗争者。他和他的团队建立了ALS大数据平台，链接全球各大ALS患者群，同时投资基金、公益基金与慈善信托并协助科学家和生物科技公司融资，推动药物研发；蔡磊创立的公司也搭建多条ALS药物管线，推出以小时为单位的极速临床招募和药效评价系统平台等，他还希望利用自身资源或搭建商业模式来筹资。

蔡磊

“作为患者，我们不要总是在苛求别人施舍，而要努力强大自己，让别人来投资患者，让患者创造价值。”蔡磊说。

“不要忘了每一位罕见病患者那微弱的生命之光。” 黄如方说，“每当寒气袭来的时候，首先冻死的是柔弱的小草。最弱小的罕见病群体是最容易被忽略的。所以，我们要为罕见病患者的权益争取和呼吁。”