引言

FDA在今年第三季度批准了12种新药(表1)，上半年批准进展缓慢，下半年批准速度有所上升，许多人希望这在今年剩余时间内保持这一速度。

作者 | 小鱼

表1：2022年第三季度 FDA批准的新药

1、Betibeglogene autotemcel (ZYNTEGLO; 蓝鸟生物)

8月17日，蓝鸟生物宣布FDA批准ZYNTEGLO®，这是第一个针对需要定期输注红细胞的β-地中海贫血患者的基因疗法。

β-地中海贫血是一种罕见的遗传性血液疾病，由β-珠蛋白基因突变引起，其特征在于成人血红蛋白显著减少或缺失，严重的需要定期输血，这是一个漫长的过程，患者通常每2-5周经历一次。来自Cooley's贫血基金会的数据表明，在过去十年中死亡的美国输血依赖性β-地中海贫血患者的死亡年龄中位数仅为37岁。

ZYNTEGLO的批准是近10年来输血依赖性β-地中海贫血患者基因治疗临床研究的结晶。ZYNTEGLO的工作原理是功能性β-珠蛋白基因被添加到患者自身造血干细胞（HSC）细胞中（离体），然后注入患者体内，以允许他们在没有定期输注红细胞的情况下达到接近正常水平的总血红蛋白。风险：血小板植入延迟；中性粒细胞移植失败；LVV介导的插入性肿瘤发生；超敏反应等。

2. Olipudase alfa (Xenpozyme; 赛诺菲)

8月30日，FDA已批准XenpozymeTM (olipudase alfa-rpcp)用于治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症 (ASMD)的非中枢神经系统(CNS)表现的成人和儿童患者，是第一种专门用于治疗ASMD的疗法，也是目前唯一批准治疗该疾病的疗法。

ASMD是一种非常罕见的进行性遗传病，发病率和死亡率都很高。据估计，在美国，被诊断患有ASMD的患者不到120例。在ASMD患者中，ASM酶的缺乏导致鞘磷脂在各种组织中积聚。ASMD的体征和症状可出现在婴儿期、儿童期或成年期，如脾脏或肝脏肿大、呼吸困难、肺部感染、异常瘀伤或出血等疾病表现。到目前为止，ASMD的管理包括支持性治疗，监测以发现潜在的并发症。

Xenpozyme是一种水解溶酶体鞘磷脂特异性酶，旨在替代缺乏或有缺陷的酸性鞘磷脂酶（ASM），有效分解脂质鞘磷脂。

3. Spesolimab (Spevigo; Boehringer Ingelheim)

9月1日，Spesolimab是第一个被FDA批准用于治疗全身性脓疱疹（GPP）发作的治疗药物。

GPP是一种罕见的、异质的、可能危及生命的中性粒细胞皮肤病。由于中性粒细胞在皮肤中积聚，导致患者全身疼痛，长无菌的脓疱。虽然GPP患者耀斑的严重程度可能有所不同，但如果不及时治疗，引起脓毒症和器官衰竭等并发症，可能会危及生命。这种慢性全身性疾病对患者的生活质量带来重大影响，增加患者医疗负担。

图1：GPP患者治疗12周

Spesolimab是一种新型人源化的选择性抗体，可阻断白细胞介素-36受体（IL-36R）的激活，IL-36R是免疫系统内的一种信号通路，参与包括GPP在内的几种自身炎症性疾病的发病机制。

图2：Spevigo药理和销售包装

4. Daxibotulinumtoxin A (Daxxify; Revance Therapeutics)

9月7日，REVANCE宣布FDA已批准注射用DAXXIFY™（Daxibotulinumtoxin A-lanm）用于暂时改善成人中度至重度皱纹，特别是眉头皱纹。

这是第一个也是唯一一个使用肽交换技术™（PXT）稳定的神经调节剂，不含人血清白蛋白和动物基成分，具有持久效果。

图3：DAXXIFY销售与使用

DAXXIFY™安全性，耐受性良好，临床试验中没有严重的治疗相关不良事件。在关键试验中观察到头痛（6%），其次是眼睑下垂（2%）和面部麻痹，包括面部不对称（1%）。

5. Deucravacitinib (Sotyktu; Bristol Myers Squibb)

9月8日，FDA批准Sotyktu™（deucravacitinib），用于中度至重度斑块状银屑病成人的口服治疗。

牛皮癣是一种广泛流行的慢性、系统性免疫介导的疾病，严重损害患者的身体健康、生活质量和工作效率。全世界至少有1亿人受到这种疾病的影响，是一个严重的全球性问题。高达90%的牛皮癣患者患有寻常型银屑病或斑块型银屑病，其特征是明显的圆形或椭圆形斑块，通常覆盖银白色鳞片。

图4：Sotyktu销售包装

Sotyktu™是酪氨酸激酶2（TYK2）的选择性变构抑制剂。TYK2 是JAK家族的成员。Sotyktu与TYK2的调节域结合，稳定酶的调节域和催化域，抑制TYK2活化及其下游信号传感器和转录激活剂（STATs）的激活。目前，将抑制TYK2酶与治疗中度至重度斑块状银屑病成人的治疗效果联系起来的确切机制尚不清楚。

6. Eflapegrastim (Rolvedon;光谱制药)

9月9日，FDA已批准ROLVEDON™（eflapegrastim-xnst）注射液，以降低接受骨髓抑制性抗癌药物的非骨髓性恶性肿瘤的成年患者的感染发生率，如中性粒细胞减少性发热。

ROLVEDON™注射液是一种长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。风险：脾破裂；急性呼吸窘迫综合征；严重的过敏反应；镰状细胞病患者的镰状细胞危象；肾小球性肾炎；白细胞增多；血小板减少；毛细血管渗漏综合征；肿瘤生长刺激对恶性细胞的潜在影响等。

图5：ROLVEDON销售包装

7. Terlipressin (Terlivaz; Mallinckrodt Pharmaceuticals)

9月14日，FDA批准Terlivaz（Terlipressin）用于治疗肝肾综合征（HRS）。

肝肾综合征（HRS）涉及肾功能迅速下降，是一种急性和危及生命的疾病，发生在晚期肝病患者中。HRS分为两种不同的类型：快速进展的类型，导致急性肾功能衰竭，患者通常住院治疗；慢性的类型，在数周至数月内进展。每年涉及肾功能快速下降的HRS影响30000至40000名美国人，如果不及时治疗，中位生存时间约为2周，3个月内死亡率高于80%。

图5：Terlivaz化学式和包装

Terlivaz是一种合成的血管加压素类似物，既是赖氨酸-血管加压素的前体药物，又具有自身的药理活性。通过减少门静脉高压和门静脉血管中的血液循环以及增加有效动脉体积和平均动脉压（MAP）来增加肝肾综合征患者的肾血流量。风险：严重或致命的呼吸衰竭，缺血，胎儿毒性等。

8.Futibatinib（Lytgobi; 大冢控股）

9月14日，FDA批准FGFR抑制剂Futibatinib用于治疗已治疗过的，不可切除的，局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）的成年患者，这些患者含有成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或重组。

在美国，每年约有8000人被诊断出胆管癌（肝内、肝外），大约20%的CCA诊断患者患有肝内疾病，在这20%中，大约10-16%的患者具有FGFR2基因融合或重组，促进肿瘤增殖。

图6：Lytgobi化学式

Futibatinib（TAS-120）选择性地结合FGFR1-4的ATP结合袋，抑制FGFR介导的信号转导途径，减少肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞死亡。

9.Elivaldogene autotemcel（Skysona; 蓝鸟生物）

9月16日，FDA批准SKYSONA®，也称为eli-cel，减缓4-17岁患有早期活动性脑肾上腺脑发育不良（CALD）男孩的神经功能障碍进展。

CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，表现为不可逆的破坏性神经系统衰退，主要功能残疾，如沟通丧失，皮质盲，管饲，完全失禁，依靠轮椅，完全丧失随意运动等。CALD的早期诊断和治疗至关重要，因为近一半未接受治疗的患者在症状发作后五年内死亡。

这种疾病是由ABCD1基因的突变引起的，该突变影响肾上腺白细胞营养不良蛋白（ALDP）的产生，随后导致非常长链脂肪酸（VLCFA）的积累，主要在大脑和脊髓的白质中。这种积累导致髓鞘的分解，髓鞘是神经细胞有效运作所需的保护鞘，特别是对于思维和肌肉控制。

图6：Skysona基因疗法

Skysona是一种一次性基因疗法，利用Lenti-D慢病毒载体(LVV)进行体外转导，在体外将ABCD1基因的功能拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再回输到患者体内产生ALDP蛋白，分解VLCFAs。风险：血液系统恶性肿瘤；严重感染；长期血细胞减少；延迟血小板植入；中性粒细胞移植失败的风险；超敏反应等。

10.  Gadopiclenol (Elucirem; Guerbet)

9月21日，FDA经过优先审查批准了Elucireem™，这是一种用于对比增强磁共振成像（MRI）的新型大环钆造影剂。

钆甲苯酚是Elucirem™的活性物质，它被设计为具有两个水分子交换位点，以增加弛豫（ 弛豫是物理学用语，指的是在某一个渐变物理过程中，从某一个状态逐渐地恢复到平衡态的过程）的松弛度和对比度，与其他非特异性GGBAS相比，其使用剂量仅为常规钆的一半。

图7：磁共振成像（MRI）设备

该产品用于检测和可视化中枢神经系统（脑、脊柱和相关组织）和身体（头颈部、胸部、腹部、骨盆和肌肉骨骼系统）血管异常的病变。

11.Omidenepag isopropyl (Omlonti；Santen Pharmaceutical/UBE株式会社)

9月26日，FDA批准OMLONTI®作为降眼压的眼药水，用于开角型青光眼和高眼压患者。

青光眼导致视神经损伤，导致视力缺陷，在许多国家，青光眼是视障的主要原因，包括视力下降和失明。由于它通常是渐进的和不可逆的，在治疗中，通过早期发现和早期治疗控制进展至关重要，降低眼压是避免视神经损伤的有效方法。2020年全球青光眼患者人数为7600万，预计到2030年将增至9500万。

图8：开角型青光眼

OMLONTI®是Santen和UBE共同开发的眼药水，用于治疗青光眼和高眼压。其中的活性成分Omidenepag isopropyl是选择性EP2受体激动剂，刺激EP2受体，促进房水通过纤维柱带通道和葡萄膜巩膜通道流出，是唯一具有这种药理作用的产品。

图9：OMLONTI眼药水

12.  苯丁酸钠和牛磺酸二醇（Relyvrio；艾米丽克斯制药）

9月29日，FDA已批准RELIVRIO™治疗患有肌萎缩性侧索硬化症（ALS，渐冻症）的成人。

ALS是一种进展性神经退行性疾病，由大脑和脊髓中的运动神经元死亡引起。ALS患者丧失运动神经元导致肌肉功能恶化，无法移动和说话，呼吸麻痹并最终死亡。超过90%的ALS患者有散发性疾病，并且无家族史。

图10：ALS冰桶挑战

RELYVRIO™是一种口服固定剂量的药物，是两种药物苯丁酸钠(Sodium Phenylbutrate)和牛磺酸二醇(Taurursodiol)的复方制剂，团队正在探索其用于治疗其他神经退行性疾病的潜力。风险：增加胆汁酸水平，腹泻恶化；盐（钠）滞留等。

图11：RELYVRIO包装

小结

FDA批准药物速度放缓的部分原因可能与新冠肺炎大流行相关，疫情限制机构工作人员出国检查海外制造设施，导致一些决议推迟。其他潜在原因包括FDA人员短缺，以及批准标准收紧等。但我们可以看见基因疗法、复合制剂、单克隆抗体，小分子抑制剂等在罕见疾病和常见疾病上各显神通，给广大患者带来了希望的曙光。

参考资料：

1. https://www.nature.com/articles/d41573-022-00174-3

2. https://www.amylyx.com

3. https://investor.bluebirdbio.com

4. https://www.boehringer-ingelheim.com

5. https://investors.revance.com

6. https://www.guerbet.com

7. https://www.taiho.co.jp

8. https://www.mallinckrodt.ca

9. https://investor.sppirx.com

10.https://www.sanofi.com

11. https://news.bms.com

12. https://www.ube.co.jp