近年来，FDA每年都有至少一次在公开会议上全景展现KASA（Knowledge-aided Assessment and Structured Application，知识辅助评价和结构化申请）的现状与进展。去年是在第5次FDA/PQRI（Product Quality Research Institute，药品质量研究学会）联合会议上（识林作了要点报告），今年则在11月初刚结束的药物科学与临床药理学（PSCP）专家咨询委员会上，用整整一天的时间与业界和公众探讨KASA。

KASA 专家会

此外值得一提的是，在KASA的前一天探讨的是质量管理成熟度（QMM），这两者都是FDA在重点推行的数字化监管的代表性应用，最终目的都是基于风险，更加高效、更加客观地管控药品质量。

质量评估现代化：愿景与未来路线图

FDA官员先简述了药品质量办公室（OPQ，主要负责药学审评工作）每年的工作量，要审评约3000个IND，240个NDA/BLA，900个ANDA，以及10000个补充申请。而它们全部都是以“非结构化的”（unstructured）的PDF形式提交的。也就是说，FDA仍然视eCTD为非结构化的信息，仅仅将纸质文件转为电子版，不被视为“数字化”。

除了照常介绍KASA的由来和结构，FDA还介绍了KASA如何与OPQ的其他重点项目相结合。

图1：KASA如何与OPQ的其他重点项目相结合

这当中，PQ/CMC和M4Q（R2）识林前文已有介绍。

IQA，Integrated Quality Assessment（综合质量评价）是内部审评工作规划与分配体系，其目标是：

确保药品申请得到多学科团队的高效且有效地评估；

明确评估业务流程和任务分配；

明确角色与职责；

明确内部里程碑和时间线，以满足使用者付费承诺。

QSD，Quality Surveillance Dashbord（质量监控仪表盘）是生产设施与产品质量数据的整合，其目标是：

在整个产品生命周期，提供一个持续评价生产设施与潜在质量信号的框架；

整合可交互的视觉元素，便于使用者发现和分享有关生产设施、生产能力和产品质量问题的认知；

运用预测性分析和自然语言处理，用于高效的基于风险的评估；

整合并管理多个系统内的生产设施和上市后产品质量数据。

由上图可见，KASA不仅支持IQA审评和QSD生产设施评估，也会从QSD提取生产设施数据（如注册产品对应的生产生产设施的历史检查数据），降低FDA内部不同职能间的沟通成本，提升审评效率，更重要的是，扩大审评信息面，最终提升审评的科学性。

KASA迄今为止的成就

FDA再次梳理了KASA的路线图：

图2：KASA开发路线图

自从2021年KASA用于口固仿制药审评之后，2022年主要是升级更新的用户界面和数据分析功能，2023年预期有1个大版本更新，即KASA4.0将用于原料药的审评，这包括DMF，也包括NDA和ANDA中的原料药。4.1版发布ATL（Application Team Lead，应用小组负责人）的管理摘要（编者注：ATL尚未有详细说明，可能指的是审评团队负责人的审评结论）。2024-2027的长远目标，则是支持注射液仿制药，并终将支持所有注册品种的药学审评。值得注意的是，FDA再次放出更多的KASA系统截图，让业界得以一窥真面目：

图3：KASA主界面截图

上图可知，一个ANDA，在KASA系统内面临三个模块的审评，即药品评价（Drug Product Assessment），生产整合评价（Manufacturing Integrated Assessment），以及生物药剂学评价（Biopharmaceutics Assessment），分别对应了药学、生产、BE/验证性临床技术审评。从图中细节可知，这张图类似“仪表盘”，可以直观看到三个学科的审评进展。据FDA公布的数据，2021年，KASA完成了535个药品评价，505个生产整合评价，以及396个生物药剂学评价。

那么点击这些模块之后？

图4：KASA基于算法抓取药品固有风险，并结构化呈现

图5：KASA实现紧凑的（compact）评估

仔细阅读图4和图5，经验丰富的研发和注册人员也许能会心一笑。可以看到，FDA的审评人员针对质量标准中的溶出和杂质两项，先评估其初始风险，再归纳出风险控制措施（包括措施的设计和检测方法），然后，将该措施与ANDA/NDA申报资料关联起来，便于随时查阅核对。

简言之，这个表格体现出，KASA把审评人员日常得出的审评认知进行了结构化的呈现，除了起到备忘的作用，也大幅度降低了审评团队内的沟通成本，并且其他人员也可以随时审视这些审评认知准确与否。

研发底蕴深厚的企业里的研发课题负责人，或者项目经理，对这样的逻辑并不陌生。研发数据量巨大，最有价值的是从数据中提炼的信息和结论（可称为认知），便于高效沟通 — 除了与项目组同事讨论方案，也包括向上“汇报”，前者影响研发进展，后者更关系到资源投入和工作压力。

但并非每家企业都有如此充分的信息沟通。试想一下，如果FDA有了KASA的帮助，真正实现了“比你还懂你的产品”呢？

不过，还不仅如此。

图6：药品风险分析

图6中，审评人员还利用KASA系统进行了风险分析，针对初始风险，基于企业申报的风险控制策略（准确地说，是从企业申报资料里提炼出的风险控制策略），评估风险是否得到有效地控制。这张图还有个细节：ANDA x，ANDA y以及NDA，这三个例子中，同样的初始高风险，最后得出了不同的残余风险，审评人员是如何评价的呢？是否足够客观呢？

图7：KASA基于预设的决策树算法识别生物药剂学风险

图7其实并非直接对应图6（图4-图6均是截自药品评估模块），但很明显，这个功能是适用于三大模块的。

图7的关键词，在于“算法”（Algorithm）一词。这意味着KASA相对于传统审评方式的质的飞跃。KASA也绝不仅仅是一个“审评认知记录表”，而是一步步趋近于FDA余煊强博士所言的“智能评价”。一旦有了算法，即使一开始只是相对比较简单的决策树算法（其中的决策还得依赖于人），但业界完全可以合理预期，算法必将优化发展，人为因素逐步减少，更为严谨和准确的IT智能因素不断增加，带来更加客观的审评决策。

KASA和生产/设施评估

在这一节，FDA分享了利用KASA对生产/设施进行评估。下面两张图充分展示了KASA的关键功能之一，即在FDA内部不同职能之间的信息互通。

图8：生产设施数据分析

细看图8，KASA可以通过ANDA申请号检索到相关药品生产设施的检查信息，并且将检查信息进一步细化到每一步单元操作，再判断该生产设施是否具备生产该ANDA药品的经验（表格最后一行）。

图9：KASA分析：生产场地

图9展示了另一个“算法”，即，生产设施的检查信息（包括cGMP检查历史和其他产品批准情况）与审评认知进行比较，评判其质量风险，如果风险较高，就需要更加严格的审查（more scrutiny）。

KASA在新药和原料药中的应用

如上图2所示，KASA将逐步适用于IND和NDA，上述模块、表单、算法经过适当调整优化后，继续套用，无需赘述。

需关注的是FDA在这一节分享的几张与原料药有关的截图。

图10：结构化的原料药合成路径

首先，图10中，原料药的合成路径，从eCTD中固化的路线图和流程图，被拆解为结构化的表单，每一步反应，反应前后的分子，控制措施，都分门别类地罗列。

图11：结构化的化学分子结构

图11显示，申报资料或DMF中每一个化学分子结构信息都将提取自GSRS数据库，全部信息均可检索。

图12：KASA的原料药分析

图12是精华所在。在KASA中，原料药的合成路线将“可视化”、“可搜索”、“可分析”；基于对原料药分子、试剂、溶剂、杂质的检索，呈现合成路线；而最终目标，是通过反应和分子的组合，识别出可能的高风险杂质，例如，亚硝胺类杂质。

KASA在生物制品中的应用

在这一小节，FDA继续展示KASA，重点在于工艺评估模块。

图13：单元操作选择示例

如图13所示，KASA中预设了生物制品的单元操作。选择单元操作后，还可以拖动排序，与申报资料中的工艺匹配。

图14：病毒清除工艺概要示例

图14展现的是一个具体工序，关键工艺参数和质量属性都已数字化，可编辑可检索。值得注意的是，部分数据，如最大蛋白病毒负载之类的参数，是自动计算得出的（意味着这张表单背后也带有“算法”），同时，最下面的绿色部分是结论性内容，即“安全因素充分”（adequate safety factor），来自于预期标准和实际数据的对比。

面对KASA，我们可以做些什么？

以上内容，均来自PSCP专家咨询委员会的课件，识林视频板块已全部收录，感兴趣的用户可以登录观看。

尽管FDA声称这些截图只是出于交流目的，但经过仔细审视，企业可以窥见KASA的真面目。与其说是“管中窥豹”，不如说是“一叶知秋”。FDA的结构化申报，数字化审评（或者说，智能化审评），早已脱离概念层面，成为现实，近几年之内更将覆盖大多数主要的注册类别，成为新的常态。

而且，这绝不仅限于FDA，国内药监部门早有“探索运用信息化手段提升药品智能监管能力”的提法，可以预期，我们也终将会有自己的KASA。

如果有了KASA，“结构化的数据可以挖掘出比企业提交的更多的信息和结论”，“审评决策更多基于算法而非个人的专业水平与好恶”，“跨产品、跨公司、跨领域的多维度多角度对比成为可能”，换言之，“审评老师比企业更懂企业的产品”，这些场景，预期将一一实现。

尚在跟eCTD打交道的国内药企，又该如何应对？

也许一个可行的思路是，应对“智能化审评”，需要“智能化研发”，企业还是应该要比监管部门更懂自己的产品，为此，在研发注册过程中，有必要改变之前的传统模式，运用更多的自动化工具，更多的结构化数据，辅以更多的算法，把人才从机器擅长的“读数据”和“抓信息”中解放出来，去做人类最为擅长的“定方案”、“下结论”和“做决策”。