11月23日，PROTAC明星企业Arvinas在SABCS前几周就提前公布了旗下核心管线ARV-471治疗重度经治的HR+/HER2-乳腺癌的临床二期扩展试验（NCT04072952、代号VERITAC）初步结果。

前两天会议摘要一出（虽然看起来好像信披流程上出了点bug导致公司急于要在会前开电话会公布完整数据），粗看好像没觉得有什么惊喜或者惊吓。然而当天Arvinas连带着其他几家PROTAC公司股价大跌，于是有必要认真扒一下数据了。

紧跟时事热点，这个临床结果就好像PROTAC球场上听到了哨响，一时间有点闹不清是点球还是假摔，那我们就打开VAR详细回顾一下这个瞬间。

https://ir.arvinas.com/static-files/5b5f4b88-4039-4526-b294-c32f4092dd9e

1. 本次公布的VERITAC试验结果

本试验包括是200/500mg QD两个组，入组条件需要经过≥1轮内分泌治疗、≥1轮CDK4/6和≤1轮化疗。

患者基线包括了57.7%的ESR1突变，此前接受过中位4线的各类治疗、3线的转移治疗，其中CDK4/6、AI、氟维司群和化疗治疗的比例分别为100%、90%、79%和73%（其中45%是转移阶段化疗）。

主要临床终点临床获益率CBR（CR+PR+SD≥24w）为38%，两个剂量组差异不大，而ESR1突变亚组则CBR高达51%。先不说跟其他药物的比较，就ARV-471自己这个CBR数字的趋势就很丧，20/21/22三年的SABCS公布的数字从42%、40%、38%，说当然得说是“consistent”，只是哪怕是心理暗示也很难让人不往负面去联想。

与此前的一期数据类似，响应患者中仍旧是SD占绝大多数，PR仅有2例（这也就是看到有其他公众号写“ORR仅有3%”惊悚标题的来源），高低剂量组各一、ESR1突变野生各一。

次要终点PFS中，全人群PFS为3.7个月、高低剂量组差异不大，ESR1突变人群PFS为5.7个月，相比野生人群获益明显。

对ER的降解幅度与此前一期临床基本一致，中位69%、均值71%。

安全性基本良好，3/4级TEAE在高低剂量组分别为26%和17%、有1例死亡被认为与药物无关，因TEAE引起的停药分别为3%和6%，包括QT延长、心电图T波异常和背痛等各1例。

2. ARV-471与其他SERD类药物的对比虽然ARV-471与各个SERD在患者基线水平千差万别，但还是能找到一些可比的角度。ARV-471在全人群里的CBR 38%、ORR 2.8%、PFS 3.7mo，与此前已知结果不佳的Amcenestrant（PFS 3.6mo）和Giredestrant（PFS 5.6mo）相比都并无明显优势，当然也要考虑到这俩基线都相对较轻；然而Camistrant在一期临床中入组过基线也相对较重的（经过2线3ET、1线化疗、53%氟维司群）患者，ESR1突变比例也基本在50%上下，给出了CBR 42.3%、ORR  16.3%、PFS 5.5mo的结果。这就说明，ARV-471全人群的有效性数据与SERD并不能拉开差距。

毕竟，500mg氟维司群在对VERITAC类似的3L+基线患者也会有大概2.0-3.5mo的PFS，因而像ARV-471 200mg对全人群这样3.5mo的PFS，很可能在头对头试验中是不够看的。

于是ARV-471的有效性必须要通过ESR1突变人群来拉动，这个人群在200/500mg两个组的CBR分别为47.4%和54.5%、PFS为5.5mo，这样大的ESR1突变与野生人群之间的差异在其他药物临床试验中并不多见，无论如何ARV-471在ESR1突变人群里的有效性能位居前列了，但也只是领先而做不到碾压。

安全性方面，ARV-471 200mg组（也是三期所选剂量）与SERD药物基本相当，但还是要关注心脏不良反应。

3. ARV-471下一步开发计划说了半天都是我们的读后感，真金白银投票的下一步动作才最说明公司自己的态度，这才是我感觉整个材料里最有趣的地方。ARV-471在整个1/2期临床都是以3L+基线为主，然而在3期VERITAC-2临床中，很明显是一大步跨到了2/3L设计，要求患者未接受过氟维司群和转移阶段化疗，要知道在2期VERITAC临床中这两个比例分别高达79%和45%。

这样的设计反而是更贴近氟维司群（VERONICA临床）或者Elacestrant（EMERALD临床），大幅度偏离了此前临床结果的支持。

恕在下孤陋，比较少见到这种突然一跃而起，注册临床挑战比早期临床更高线的设计。冒昧用常理揣测一下，这样操作的背后心理，比较合理的是不是以下两种解释：1）早期临床结果爆炸出圈，没必要再混迹于末线，完全可以多快好省、跑步进入高线，想想这个临床结果是这个画风么；2）在末线反正也混不出个大名堂，搏一搏单车变摩托，干脆甩开之前这些条条框框，到高线哪怕早期数据支撑相对少的领域，看能不能杀出一片天地？

ARV-471的命运，不仅牵动着Pfizer那6.5亿美元真金白银的upfront，也不仅是Arvinas目前这20亿美元的穷酸市值，更是整个PROTAC和靶向蛋白降解领域的风向标，究竟这禁区哨声响过之后是不是走向十二码点，我们拭目以待。