众所周知， “First in Class”、“Best in class”一直是生物药中最高殿堂，两类产品的开发都需要扎实的源头创新能力。不过国内药企在这两方面一直都不大擅长，尤其是FIC，近十年来严格算仅有三款，实属“凤毛麟角”。相反的，国内药企最为擅长的便是“Me too”和“Me better”。尤其是模仿和微改进能力，国内药企是全球顶尖的存在。

2018年全球药王阿达木单抗Humira核心专利到期后，国产阿达木便如雨后春笋般冒出。截至目前已有6款国产阿达木上市，数量超全球其他地区的总和，同样的情况也出现在贝伐单抗上。除此之外还有国内多款创新药也展现出超凡的“模仿改进”能力。

第三代EGFR抑制剂

EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，拥有最大量的患者，以及最丰富的靶向治疗方案。而阿斯利康的奥希替尼是首个第三代EGFR抑制剂。

奥希替尼与第一代EGFR抑制剂的头对头临床试验展现出全方面超越的出色疗效，这也使得其从二线治疗跃升至一线，成为首个第三代EGFR抑制剂。2017年奥希替尼获批进入中国市场，因优异的疗效、安全性与不断拓展的适应症，销售额不断增长。

不过随后不久，奥希替尼的竞争对手开始相继出现。2020年3月豪森药业的第三代EGFR抑制剂伏美替尼获批上市；次年艾力斯医药的伏美替尼获批上市；今年3月贝达药业的贝福替尼上市申请获NMPA受理，预计明年上市。

三代EGFR抑制剂结构对比

从结构上不难看出，阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼三者的结构类似。阿美替尼与奥希替尼的差别在于吲哚环上用环丙基替代甲基；伏美替尼则将奥希替尼的甲氧基苯改为三氟乙氧基吡啶。

这些微小改进，不仅拥有提高药物活性、降低副作用发生率等优势，而且能够恰好避开专利，成功上市。反观海外市场至今仍然只拥有阿斯利康一款三代EGFR抑制剂。DXD ADC

2019年，第一三共首次公布DS8201的DESTINY-Breast01研究数据，优异的结果使得DS8201在业界一飞冲天。随后又拿下肺癌乳腺癌等多个适应症，成为当下最为成功的ADC药物。

DS8201其抗体部分采用与T-DM1同样的曲妥珠单抗，但是连接子采用了可裂解设计，其释放的细胞毒素DXD能穿过细胞膜进入相邻的细胞，因此具有“旁观者效应”，这也是其疗效优异的原因之一。

基于DS8201的惊艳数据，恒瑞医药迅速跟进。十年前恒瑞曾经Follow上一代的ADC药物T-DM1，不过因为赛道过于拥挤，加之进度较慢，最后被废弃。于是对于此次DXD ADC的跟进恒瑞力求做到Fast Follow，其进展目前在国内药企中最快。

恒瑞医药在DXD ADC上已布局多条管线，靶点除与DS8201相同的HER2外，还覆盖了HER3、CEA、PSMA、B7H3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2 等热门靶点。

而在结构上与第一三共的DXD ADC几乎具有一致的linker和payload，区别是恒瑞在依喜替康类似物酰胺α位引入了一个环丙基，并以此申请了ADC药物专利。

DS8201与恒瑞医药ADC结构对比

除了恒瑞外，正大天晴则是在Follow中使用了氘代结构的DXD。尽管第一三共的专利对DXD的结构进行特定的保护，但该专利中不含DXD的氘代结构。

同时，第一三共对不可切割linker同样进行了专利保护（同样未保护氘代结构），但正大天晴巧妙的绕过了不可切割linker的专利保护，合成过程未用到第一三共所保护的linker结构。

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正大天晴氘代结构ADC

除此之外，另有康宁杰瑞，普方生物等药企开展类似DS8201管线快速跟进。DS8201的火爆也造就了国内ADC研发势的络绎不绝。根据西南证券的研报指出，国内共有170余个ADC在研，其中进入临床阶段的近60个。这一数据已超过全球剩余在研ADC总数，且已大幅饱和。

对专利保护的挑战

艾伯维Venclexta作为首个新一代获批的Bcl-2抑制剂，于2021年5月在中国申请了择性Bcl-2抑制剂的化合物专利CN201510165051.4。在这项核心专利中，艾伯维相比美国专利更加拓展了保护范围，覆盖面极广。

在2021年7月、2022年5月，亚盛医药和一名自然人侯晓菲分别对艾伯维的过度专利保护发起挑战。最终在4条保护专利中，专利局做出权利要求1、3无效的裁定，权利要求2和4仍然有效，但保护范围已经大大缩减。

一定意义上来说，过度的专利保护对创新反而起了阻碍作用，同时也将加剧大药企的垄断局面。Me too是成药概率最大、效率最快的模式。国内药企在几年前靠着这种模式能够快速切入创新药赛道，不断吸引融资快速IPO，成就了一批时代的宠儿。

不过在当下Me too的后遗症逐渐显现，越来越多的创新药将面临如同PD-1的内卷市场。国内药企在外忧内患中需要做到Me Better才能出头，甚至需要瞄准FIC或BIC才有机会真正崛起。

参考资料：

1.https://page.om.qq.com/page/O1X-p5-MdAjNmnbZ6b7-zAkA0?source=cp_1009

2.https://zhuanlan.zhihu.com/p/491275094

3.https://mp.weixin.qq.com/s/ZjbRnzzsRNGsOXsOzOcwug