肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，传统化疗可有限地延长患者生存期，但结果仍不够理想。随着基因检测技术的提升，靶向和免疫治疗显著延长了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者无法从中获益。抗体偶联药物（ADC）是一类具有独特作用机制的抗肿瘤新药，包含具有高度特异性和亲和力的抗体、高效细胞毒药物和高稳定性连接子，兼有传统化疗药物的强大杀伤作用和抗体药物的精确靶向性。

目前，不少针对肺癌ADC的基础及临床研究正在开展。本文就ADC在肺癌中的研究进展进行综述。

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，约占肿瘤相关死亡总数的25%｡根据病理亚型，肺癌主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，分别占肺癌的85%和15%｡

半个世纪以来，细胞毒药物化疗一直是传统抗肿瘤治疗的基础｡随着靶向药物及免疫药物的出现,晚期肺癌患者的生存时间获得了显著延长｡然而，无论是靶向还是免疫治疗，大多数患者仍然会产生耐药｡为了延长患者的生存时间，研究者一直在寻找新的治疗策略：对肿瘤细胞增加细胞毒性化学物质的输送，同时将正常组织的暴露降至最低，从而提高疗效｡因此，一种用于向肿瘤细胞靶向输送细胞毒性化学物质的新型药物——抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）应运而生｡

ADC主要由以下三部分组成：单克隆抗体､细胞毒药物以及二者的连接物｡与传统化疗相比，ADC结合了单克隆抗体的高选择性和细胞毒药物的高效力的特性，可显著提高疗效并降低全身毒性。

ADC进入血液循环后，其抗体部分可识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，形成ADC-抗原复合物，通过内吞作用进入肿瘤细胞，被溶酶体降解后释放细胞毒药物，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

近年来，针对不同靶点的ADC在肺癌临床研究中已初显成效｡本文就不同ADC在肺癌中的临床研究进展和相关不良反应进行综述,相关信息见表1｡

1 针对HER家族的ADC

人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, ErbB)家族又称HER家族,主要包括4个成员,即HER1(EGFR/ErbB1)､HER2､HER3(ErbB3)､HER4(ErbB4)｡HER家族在多种肿瘤细胞中过表达或发生突变,相关通路的激活会导致细胞过度增殖，从而导致肿瘤的发生发展｡除了相应的靶向治疗外，ADC也可通过作用于HER家族显示出良好的抗肿瘤活性。

1.1 T-DM1

T-DM1(trastuzumab emtansine)由HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和微管蛋白抑制剂美坦新(emtansine)通过非还原性硫醚接头组成，每个抗体平均偶联3.5个有效载荷分子｡一项Ⅱ期篮子试验纳入18例HER2突变晚期NSCLC患者,其中8例患者获得部分缓解(partial response, PR)，中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)达5个月。另一项Ⅱ期研究观察到了类似的结果，49例HER2突变或扩增的晚期NSCLC患者客观缓解率(objective response rate, ORR)为51%，中位PFS达5个月。

此外,另外两项Ⅱ期临床研究结果显示，T-DM1在HER2阳性或过表达的NSCLC患者中疗效有限｡探究T-DM1联合奥希替尼作用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EG⁃FR-TKI)治疗期间进展且HER2过表达和/或扩增NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究正在进行中｡

目前，相关临床数据表明，T-DM1在HER2突变NSCLC中疗效较好，中位PFS 可达5个月｡因此，NCCN指南(2021.V2)推荐T-DM1用于治疗HER2突变NSCLC患者｡关于T-DM1的毒性，其主要不良反应有转氨酶升高､血小板减少和恶心｡

1.2 T-Dxd

T-Dxd(trastuzumab deruxtecan)又名DS-8201a，是一种新型HER2靶向ADC药物，由曲妥珠单抗､可切割连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德鲁替康(deruxtecan)组成｡

T-Dxd有着良好的膜通透性，既可以杀死HER2阳性肿瘤细胞，又可同时杀死周边的肿瘤细胞，发挥“旁观者效应”。TDM1的药物抗体偶联比(drug-to-antibody ratio,DAR)为3.5，而T-Dxd的DAR可达8，即每个曲妥珠单抗平均可以偶联8个有效载荷分子。

在一项Ⅰ期临床研究中，T-Dxd在HER2基因突变实体瘤(乳腺癌､胃癌除外)中显示出了良好的抗肿瘤活性。最新数据显示，11例接受HER2突变预处理的NSCLC患者总体ORR达72.7%，中位PFS为11.3个月。

随后，具有HER2过表达或突变的晚期NSCLC患者被纳入一项开放标签､多中心全球Ⅱ期DESTINY-Lung01临床研究，91例HER2突变NSCLC患者中，ORR为55%，疾病控制率(diseasecontrol rate, DCR)为92%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。

2021年1月,世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)公布了HER2过表达NSCLC患者使用T-Dxd的数据，49例患者的ORR为24.5%，DCR 为69%，中位PFS为5.4个月｡在亚组分析中，IHC3+和IHC2+组的ORR分别为20%和25.6%，表明HER2 IHC的表达对ORR无明显影响｡

目前，探究T-Dxd联合度伐利尤单抗和化疗在初治HER2阳性晚期NSCLC患者中的临床疗效的DESTINY-Lung03 Ib期临床研究正在开展中｡由此可见，T-Dxd对HER2突变晚期NSCLC的疗效更好，最新数据显示PFS可达到8.2个月，而在HER2过表达NSCLC患者中的中位PFS仅为5.4个月｡

关于T-Dxd的毒性，其最常见的不良反应是胃肠道反应和血液系统毒性，其中中性粒细胞减少是最常见的3级不良反应。

值得注意的是，间质性肺炎(interstitial lung disease,ILD)在11.9%的HER2突变患者中被观察到(均为2级)，其中位发生时间为86天。而在HER2过表达队列中，ILD的发生率略高，为16.3%，其中包括3例5级ILD｡

总的来说，T-Dxd的整体安全性良好，但接受T-Dxd治疗的患者需密切监测ILD的发生｡

1.3 U3-1402

U3-1402(patritumab deruxtecan)为靶向HER3的ADC，由人源化抗HER3抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷组成｡2021年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会公布了一项针对39例局部晚期/转移性EGFR突变和EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者的Ⅰ期剂量递增/扩展试验的最新数据，ORR 为39%，DCR为72%｡

中位随访时间为10.2个月时，中位缓解持续时间(duration of response,DoR)为6.9个月，中位PFS为8.2个月｡

亚组分析中，U3-1402在携带耐药性EGFR突变的NSCLC患者中也显示出了抗肿瘤活性｡

安全性方面，47%的患者发生3级及以上的不良事件，其中血小板减少(28%)和中性粒细胞减少(19%)最为常见｡4例患者在接受U3-1402治疗期间出现ILD，其中1例严重程度达到3级｡

1.4 A166和MRG003

A166是靶向HER2的ADC，通过可切割连接子将微管蛋白酶抑制剂连接到曲妥珠单抗上｡一项评估A166在35例晚期难治性HER2表达或扩增实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据显示，ORR为26%｡目前该研究仍在进行中，期待后续结果｡安全性方面，最常见的不良反应包括角膜炎､干眼症､视力模糊和食欲减退｡

MRG003是靶向EGFR的新型ADC，在其他实体瘤的Ⅰ期临床研究中的初步疗效令人惊喜｡因此，中国一项Ⅱ期临床研究旨在评估MRG003作用于晚期EGFR 突变NSCLC的疗效，MRG003有望成为中国首个抗EGFR的ADC｡

2 针对Trop-2的ADC

人滋养层表面细胞-2(trophoblast cell surface antigen 2,Trop-2)是一种跨膜蛋白，与细胞增殖分化密切相关｡Trop-2在人体正常组织中表达水平很低或几乎不表达，而在多种肿瘤中过表达｡Trop-2过表达可能与实体瘤患者的生存率降低和预后不良相关，因此成为抗肿瘤治疗的新靶点｡

2.1 DS-1062a

DS-1062a(datopotamab deruxtecan)是Trop-2靶向抗体通过四肽连接物连接到拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷上的一种ADC｡

一项TROPION-PanTumor01研究正在招募晚期难治性实体瘤患者，其最新报道显示，DS-1062a可能对多种肿瘤均具有抗肿瘤效应，在125例接受不同剂量DS-1062a的NSCLC患者中，4.0､6.0､8.0 mg·kg-1组的ORR分别为31%､20%和26.3%，DCR分别为79%､75%和79%｡分别评估DS-1062a联合帕博利珠单抗和度伐利尤单抗在晚期NSCLC中疗效的Ⅰ期临床试验TROPION-Lung02和TROPIONLung04正在进行中，现有数据表明DS-1062a在肺癌中有着良好的抗肿瘤活性｡

在不同剂量下，DS-1062a最常见的3级及以上不良反应包括口腔炎､黏膜炎症､恶心､乏力和贫血｡最高剂量组有15%的患者出现ILD，其中3例为5级｡

2.2 IMMU-132

IMMU-132(sacituzumab govitecan)是一种由拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38(伊立替康的活性代谢物)通过可切割连接子连接到人源化抗Trop-2抗体上的ADC，DAR为7.6｡

一项纳入25例标准治疗失败的转移性上皮实体瘤(包括NSCLC和SCLC)的Ⅰ期临床试验中，2例患者获得PR，16例患者为SD｡基于此结果，该试验进入第二阶段的探索，共纳入495例患者｡研究者评估了54例晚期NSCLC患者，ORR为16.7%，中位DoR为6.0个月，中位PFS为4.4个月，中位OS为7.3个月｡

另一组62例对一线化疗耐药或敏感的转移性SCLC患者中，ORR为17.7%，中位DoR为5.7个月，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.1个月｡目前，IM⁃MU-132联合阿替利珠单抗在NSCLC中的Ⅰb/Ⅱ期临床研究及联合ATR抑制剂berzosertib在SCLC中的Ⅰb/Ⅱ期临床研究正在进行中｡

毒性方面，3级不良反应包括腹泻､乏力､贫血､恶心和中性粒细胞减少｡上述数据表明，IMMU-132可能是治疗NSCLC和SCLC的一种有前景的药物｡

3 针对c-Met的ADC

间充质上皮转化(mesenchymal-epithelial transition, Met) 编码的c-Met 蛋白是一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体，被激活后可促进细胞增殖､生长､迁移和血管生成｡在NSCLC中，c-Met通路的异常激活主要包括Met14外显子跳跃突变､Met扩增､Met融合和Met过表达｡目前，靶向治疗在Met14外显子跳跃突变中显示了良好的抗肿瘤活性，而针对Met扩增等尚无标准治疗｡

3.1 ABBV-399

ABBV-399(telisotuzumab vedotin)由微管蛋白抑制剂一甲基澳瑞他汀E(mono methyl auristatin E,MMAE)通过可切割连接子与人源化抗c-Met单克隆抗体偶联，DAR为3.1｡一项针对58例晚期c-Met阳性NSCLC患者的Ⅰ期研究结果显示，ORR为18.8%，中位DoR为4.8个月，中位PFS为5.7个月｡

基于这些令人鼓舞的结果，Ⅱ期SWOG S1400K研究旨在评估ABBV-399对23例c-Met阳性晚期鳞状NSCLC患者的疗效，但因未达到预期结果而提前中止｡

另一项Ⅱ期研究纳入52例c-Met阳性NSCLC患者，其中9例(23%)获得客观缓解，中位DoR为8.7个月，中位PFS为5.2个月｡一项探索ABBV-399在113例c-Met阳性晚期NSCLC中的Ⅱ期研究显示，非鳞EGFR野生型队列的ORR为35.1%，其中c-Met高表达组ORR为53.8%，c-Met中等表达组ORR为25.0%，而鳞癌和EGFR突变队列的ORR分别为13.3%和14.3%｡

非鳞EGFR野生型NSCLC组的ORR令人鼓舞，该队列已经进入下一阶段探索｡根据上述研究结果，AB⁃BV-399显示了一定的疗效及可耐受的安全性，最常见的3级及以上不良反应为贫血､中性粒细胞减少､低白蛋白血症和乏力｡

4 针对DLL3的ADC

Delta样蛋白3(delta-like protein 3,DLL3)是一种Notch信号通路的抑制性配体，涉及生长发育的多个过程｡DLL3在SCLC和神经内分泌细胞中高表达，而在正常组织中很少表达，使得其成为一种有前景的靶点｡

4.1 Rova-T

Rova-T(rovalpituzumab tesirine)是一种针对DLL3 抗体的ADC，由抗DLL3 单克隆抗体､DNA损伤性吡咯并苯并二氮杂二聚体毒素和蛋白酶可切割连接物组成｡一项Ⅰ期临床研究中，74例接受Rova-T治疗的复发性SCLC患者ORR为18%，中位PFS 为3.1个月，中位OS为4.6个月｡

TRINITY研究是将Rova-T应用于339例DLL3表达SCLC三线治疗的Ⅱ期研究，ORR为12.4%，中位PFS为3.5个月，中位OS为5.6个月｡TAHOE研究比较了Rova-T和拓扑替康在SCLC二线治疗中的疗效，Rova-T组和拓扑替康组分别纳入296例和148例患者，结果显示，Rova-T组中位PFS和OS分别为3.0个月和6.3个月，而拓扑替康组中位PFS和OS分别为4.3个月和8.6个月，表明Rova-T 的PFS和OS更差，因此该研究提前终止｡另一项Ⅲ期MERU研究也因有限的疗效而提前终止｡

基于以上单药治疗的结果，一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究探索了Rova-T联合纳武利尤单抗或联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗在42例广泛期SCLC患者中的疗效，ORR为30%，中位PFS为4.2个月，中位OS为7.4个月。另一项Ⅰ期研究评估了31例接受Rova-T联合布格利单抗治疗的SCLC患者的疗效，ORR为24.1%，目前该研究已结束｡

综上，SCLC患者从Rova-T单药治疗中获益有限，期待其联合治疗的疗效｡安全性方面，有38%~64%的患者发生3级以上不良反应，其中最常见的为血小板减少､胸腔积液及脂肪酶升高｡

5 针对AXL的ADC

AXL是一种受体酪氨酸激酶，可通过多种途径促进肿瘤的发生发展，并与多种肿瘤的化疗和免疫治疗耐药有关［55］。在NSCLC中，AXL的激活与EG⁃FR靶向治疗的耐药性和晚期NSCLC患者的低生存率有关［56］。因此，AXL是抗肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。针对该靶点的ADC有Enav（enapotamab vedotin）和BA3011。

Enav是由抗AXL单克隆抗体通过可切割连接子与微管蛋白抑制剂MMAE结合而成的ADC。一项探索Enav在复发或难治性实体瘤患者中的疗效的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，26例EGFR/ALK阴性、既往化疗或免疫治疗耐受的NSCLC患者ORR为19%，中位DoR为18.1个月，表明Enav对免疫治疗耐受的患者具有不错的疗效。该药物最常见的3级及以上不良反应是胃肠道反应，包括便秘、结肠炎、腹泻腹胀、恶心呕吐。但在后续研究中，研究人员基于其微弱的疗效中止了临床开发。

BA3011是由抗AXL单克隆抗体、可切割接头和微管蛋白抑制剂MMAE组成的ADC。BA3011在晚期实体瘤患者中的Ⅰ期临床研究及联合PD-1抑制剂的Ⅱ 期临床研究正在进行中，结果尚未公布。

6 其他ADC

Tisotumab vedotin是一种由抗组织因子(tissue factor,TF)单克隆抗体､蛋白酶可切割连接子和微管蛋白抑制剂MMAE组成的ADC，DAR为4.1｡

针对Tisotumab vedotin在晚期实体瘤中的InnovaTV201 Ⅰ/Ⅱ期临床研究，剂量递增和剂量扩展阶段分别招募77例和147例患者｡在不同肿瘤类型中观察到的ORR为15.6%，其中包括15例NSCLC患者中的2例(13%)｡鉴于TF靶点在宫颈癌治疗中令人满意的数据，Tisotumab vedotin应用于晚期实体瘤(包括NSCLC)的Ⅱ期研究成果正被人们热切期待｡

PF-06647020(cofetuzumab pelidotin)是一种由抗蛋白酪氨酸激酶7(protein tyrosine kinase 7,PTK7)单克隆抗体通过可切割连接子与微管抑制剂Auristatin-0101偶联而成的ADC药物｡

一项Ⅰ期临床试验纳入112例晚期实体瘤患者，其中接受PF-06647020治疗的25例NSCLC患者，无论PTK7的表达如何，ORR为16%，DCR为56%，中位DoR为5.8个月，中位PFS为2.9个月｡当PTK7表达增加，PF-06647020的抗肿瘤活性也相应增加，表明PTK7的表达与PF-06647020的临床获益之间可能存在线性相关｡一项在PTK7阳性晚期NSCLC患者中使用PF-06647020的多中心Ⅰ期研究正在进行｡

SAR408701是一种由靶向癌胚抗原相关黏附分子5(carcino-embryonic antigen related cellular adhesion molecule 5,CEACAM5)的抗体通过可切割连接子与美登素DM4偶联的ADC｡

一项纳入92例非鳞状NSCLC的临床研究结果显示，CEACAM5高表达患者的ORR达20.3%。目前，针对一线化疗或免疫治疗失败且CEACAM5高表达的非鳞NSCLC的Ⅲ期临床试验正在进行中｡同时，SAR408701联合雷莫西尤单抗或帕博利珠单抗治疗既往经治的非鳞NSCLC的两项Ⅱ期临床研究也正在进行中｡

目前，还有针对钠依赖性磷酸转运蛋白(sodium-phosphate cotransporter protein type Ⅱ,NaPi2b)的XMT-1536､抗B7-H3(也称CD276)的MGC018和靶向活化白细胞黏附分子(CD166)的CX-2009正处于初步研究阶段，尚缺乏临床数据，我们期待更进一步的临床研究结果｡

7 ADC的局限性

近年来，FDA已批准多款ADC上市，但ADC在临床研究开发阶段仍存在亟待解决的问题，如连接子与有效载荷之间的不稳定性､药物非特异性细胞毒性等造成的特定毒副作用等｡

有效载荷的不同使得不同的药物具有不同的毒性：拓扑异构酶抑制剂Ⅰ与中性粒细胞减少有关；MMAF与眼毒性有关；美登素(DM1)会导致肝酶升高､血小板减少及中性粒细胞减少；MMAE可诱导周围神经病变和中性粒细胞减少｡

值得注意的是，在T-Dxd和DS-1062a的临床研究中均发生了5级间质性肺炎｡大多数ADC在临床研究中主要因严重的不良反应而不得不中止试验，因此，使用ADC时需密切监测其毒性｡有效载荷之间的药理毒性差异可能会影响ADC的整体毒性，然而，未结合的有效载荷并不能解释使用ADC期间出现的所有毒性，仍需更多的研究来明确ADC毒性的产生机制｡

此外，当治疗失败或治疗有效性降低时，患者会出现耐药｡产生耐药性的机制很多，包括溶酶体功能缺陷､药物外排泵､内吞和迁移､抗体水平下降等，但仍存在不明确的耐药机制，需进一步探索｡

8 ADC的未来发展方向

为了扩大ADC的治疗窗，研究者深入分析了ADC的组成部分，在有效载荷、连接子和偶联技术上不断取得突破，试图开发更有效和更安全的ADC。探索优化ADC的设计策略，最大化发挥ADC的抗肿瘤潜力，开发双特异性ADC就是其中一种。

双特异性ADC可以同时识别一个靶点的两个表位或是两个靶点，从而达到更好的治疗效果，还能高度特异性地靶向肿瘤细胞，增加药物的安全性。针对ADC的耐药性，我们可以选择联合治疗模式，特别是那些以强效微管蛋白抑制剂为有效载荷的ADC，可以与免疫检查点抑制剂或者酪氨酸激酶抑制剂联合使用，以增强抗肿瘤效果，甚至克服耐药。

除此之外，探索预测ADC预后的有效生物标志物，寻找肺癌患者中潜在的ADC治疗获益者等，也是未来临床应用的重要研究方向。

9 结 语

目前，靶向治疗､免疫治疗以及化疗是晚期肺癌患者的常规治疗方法｡ADC作为新兴抗肿瘤药物已被批准上市，用于治疗多种血液系统肿瘤和实体瘤｡虽然ADC还未被批准用于治疗NSCLC和SCLC，但针对HER2､Trop-2､c-Met 靶点的ADC的临床前数据和Ⅰ/Ⅱ期临床试验都显示出了令人鼓舞的结果｡

为了进一步提高疗效，目前除了ADC单药的临床研究，与化疗､靶向或免疫联合治疗的临床研究也在不断推进中，其疗效同样值得期待｡针对不同的ADC，应密切关注其特异性不良反应，如间质性肺炎等，及早发现并给予对症处理｡

近年来，研究者不断优化ADC的结构，同时也在探索更多新的靶点，研发新的靶向药物｡未来的研究不仅要考虑ADC各组分的优化，还要考虑临床治疗方案的优化，开发更精准､更低毒性及更有效的药物｡相信在不久的将来，ADC在肺癌的治疗中将占据一席之地｡

参考资料：

[1]. 肿瘤药学,2022年10月第12卷,第5期.