01 初识NASH：已成为全球重要的流行病

非酒精性脂肪肝疾病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内的脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。

NAFLD疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholic fatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。

NASH是NAFLD的严重类型，是导致肝硬化的主要原因之一，疾病一旦发展为肝硬化，则无法逆转，可以进一步发展为肝癌甚至肝衰竭。

图1 NAFLD/NASH自然病程

资料来源：诺和诺德医学资讯公众号

2016年的一项荟萃分析估计全球NAFLD的患病率已高达25%，其中NASH的患病率为1.5%-6.5%。无疑，NASH已成为全球流行的主要肝脏疾病之一。

根据弗若斯特沙利文预测，到2025年治疗NASH药物的市场容量将超过100亿美元，其中2016-2025年复合增长率可达20.19%。

02 暂无重磅治疗药物，日常行为纠正为主要治疗手段

针对NASH，一种PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar已在印度率先批准上市，这也是全球第一个获批用于治疗非肝硬化性NASH的药物，但该药在国际上尚未被广泛接受。

减重是NASH患者肝组织学改善的最强相关因素。包括健康饮食、拒绝酒精以及加强体育锻炼，已成为NASH的一线治疗策略。

图2 成人NAFLD/NASH患者管理

资料来源：诺和诺德医学资讯公众号

03 新机制，新靶点，新药物

（1）PPAR激动剂

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类由配体激活的核转录因子，包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ3种类型。PPARα在肝脏中高表达，调节脂肪酸的转运和氧化，因此PPARα的活性降低会导致脂肪酸的合成分解异常从而加重肝脏脂质的沉积。PPARβ/δ和PPARγ参与巨噬细胞的功能调控，激活后可使巨噬细胞由M1（促炎）表型向M2（抗炎）表型转化，从而减轻肝脏炎症。

表1 PPAR激动剂在研药物情况（列举）

资料来源：ClinicalTrials.gov，公司官网，作者整理

PPARs作为脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症的关键调节因子，有望成为NASH治疗的靶点，多款治疗药物已在临床试验中显现出一定的治疗效果。

（2）甲状腺激素受体激动剂

甲状腺激素参与调节肝脏甘油三酯及胆固醇的代谢过程，以起到降低血清胆固醇和肝内脂质的作用。甲状腺激素作为其两种受体（THRα和THRβ）的配体发挥作用。THRα在心脏和骨骼组织中高度表达，THRβ则是肝脏中表达最多的THR，可促进胆固醇代谢并减少脂肪生成，从而改善NASH患者的脂质异常。过高的甲状腺激素不但可与肝脏中的THRβ特异性结合，还可与THRα结合，引起心脏和骨骼的不良反应。

因此，特异性THRβ激动剂既能够调节脂质代谢，又能够一定程度上避免甲状腺激素对心脏和骨骼的副作用。

Resmetirom是美国Madrigal Pharmaceuticals公司研制的一种口服小分子肝脏靶向甲状腺激素受体β激动剂，也是目前研发进展最快的甲状腺激素受体β激动剂，Resmetirom在一项3期临床试验中已获得积极的安全性数据，正在进行的3期临床试验旨在评估其治疗NASH合并肝纤维化患者的疗效。

表2 甲状腺激素受体激动剂在研药物情况（列举）

资料来源：ClinicalTrials.gov，公司官网，作者整理

（3）GLP1激动剂

2型糖尿病、肥胖症和NASH，属于一家子慢性病的三兄弟，彼此之间有着紧密的致病机理。胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物目前主要用于糖尿病的治疗，其能够有效控制血糖、改善代谢，还对改善肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著作用，以及降低患者ALT、AST水平。

GLP1靶点是大型跨国药企的心头所好，一直将糖尿病作为主要业务的礼来、诺和诺德正在你追我赶地进行扩展适应症的研究，希望凭借各自的GLP1技术在NASH领域再下一城。

表3 GLP1激动剂在研药物情况（列举）

资料来源：ClinicalTrials.gov，公司官网，作者整理

（4）ACC抑制剂

乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是脂肪从头合成过程中的限速酶，在人体脂肪酸合成中发挥重要作用，可通过调节脂代谢广泛参与NASH、肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生和发展。相关研究表明，NASH发生时，肝组织ACC表达增加，脂质堆积明显。通过抑制ACC，则极有可能减少脂质的合成或加速其分解。

针对ACC抑制剂，吉利德科学、诺和诺德、辉瑞等头部跨国药企均在积极布局，今年5月，美国FDA基于2期临床数据，授予辉瑞在研组合疗法Clesacostat/Ervogastat快速通道资格，ACC抑制剂很可能成为NASH的潜在疗法。

表4 ACC抑制剂在研药物情况（列举）

资料来源：ClinicalTrials.gov，公司官网，作者整理

（5）FXR激动剂

法尼醇X受体（FXR）主要在肝脏和回肠中高度表达，其在胆汁酸和糖脂代谢中起到关键作用。FXR可负调控胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）促进胆固醇代谢转化，从而减少血浆中低密度脂蛋白胆固醇的水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平，且FXR可诱导小异二聚体伴侣（SHP）表达而抑制固醇调节元件结合蛋白１c（SREBP-1c）的转录，进而下调脂肪生成关键酶的活性，减少肝脂质沉积。

FXR激动剂可以改善个体糖脂代谢状态，目前已有多款用于治疗NASH的FXR激动剂处于临床在研阶段。OCA是目前第一个完成Ⅲ期临床实验的FXR激动剂，其在减轻NASH纤维化中起到了积极的作用。

表5 FXR激动剂在研药物情况（列举）

资料来源：ClinicalTrials.gov，公司官网，作者整理

（6）成纤维细胞生长因子-19和成纤维细胞生长因子-21

成纤维细胞生长因子(FGF）是一组结构相似的蛋白质超家族，目前已知的FGF家族共有22个成员，根据系统发育相似性，这22个FGF分属于7个亚类。FGF19亚类，包括FGF23、FGF21和FGF19，是全身循化性内分泌激素。

相关研究表明，FGF19是一种内分泌胃肠激素，可通过细胞色素P4507A1抑制胆固醇合成和抑制胰岛素诱导的肝脏脂肪生成。FGF21可以通过作用于不同的FGFR，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化，增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白，治疗NASH。

全球已有多家制药企业布局FGF-19和FGF-21两大靶点，候选药物通过刺激信号反应来改善血糖和脂质代谢平衡，从而发挥治疗NASH的作用。

表6  FGF19&FGF21在研药物情况（列举）

资料来源：ClinicalTrials.gov，公司官网，作者整理

除上述主要的在研疗法之外，针对NASH的机制研究还涉及半乳糖凝集素-3抑制剂、硬脂酰辅酶 A去饱和酶抑制剂、调节线粒体丙酮酸转运载体等。

04 结语

现阶段，围绕NASH的研究主要集中在靶向代谢、炎症以及纤维化等多个潜在的靶点上。从临床试验进展情况来看，NASH新药临床试验屡屡发生失败，主要原因在于NASH的发病机制非常复杂，单一靶点的治疗药物存在治疗效果甚微或发生明显副作用等问题，因此，多靶点药物或多种药物联合应用或在未来NASH治疗中有一定的应用前景。

参考资料：

1.公司官网

2.ClinicalTrials.gov

3.诺和诺德医学资讯公众号

4.《NASH领域研发再获重磅进展，国内药企紧随海外龙头之后》，民生证券，2022年9月

5.《400亿美元市场，尚无一款药物获批，困扰5000万国人的慢性病药物研发现状如何》，美柏医健，2022年5月

6.《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》，药监局，2019年

7.《过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的研究进展》，《国际内分泌代谢杂志》2022年第5期

8.《治疗NASH，泛PPAR激动剂达到多项2b期临床终点》，药明康德，2020年6月

9.《治疗NASH，辉瑞组合疗法获FDA快速通道资格》，药明康德，2022年5月

10.《乙酰辅酶A羧化酶抑制剂可显著减少NASH患者肝内脂肪含量并改善纤维化》，国际肝病公众号，2018年

11.《法尼醇X受体激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的应用》，《临床肝胆病杂志》，2022年第6期