任岁月荏苒、世事沧桑，2022终成过往。这一年，我们经历了很多困难，但也迎来了一些重磅临床研究的关键结果，其中不乏重塑临床治疗方式的全新突破、创新性疗法的突破进展或支持药品上市的关键研究。在此，医药魔方Med团队再次选出2022年披露的突破性或支持变革性疗法上市的具有“里程碑”意义的临床研究结果，供大家参考。

NO.1 度伐利尤单抗TOPAZ-1

研究公司：AstraZeneca

临床意义：首个胆道癌免疫疗法，一线治疗新标准

2022年1月，在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO GI)上公布了度伐利尤单抗联合化疗在未经系统治疗的晚期胆道系统肿瘤患者中开展的III期研究（TOPAZ-1）数据。结果显示，度伐利尤单抗联合化疗组的死亡风险相比单独接受化疗降低了20%。随访18个月时，度伐利尤单抗联合组的总生存率为35.1%，而单独化疗组的总生存率为25.6%。随访至2年时，两组总生存率分别为24.9%和10.4%。

具体而言，与安慰剂相比，度伐利尤单抗联合组的无进展生存期和总生存期明显提高，分别为7.2个月 vs 5.7个月（HR，0.75；95% CI 0.63-0.89；P = 0.001），两组的中位OS分别为12.8个月和11.5个月。免疫治疗也提高了客观缓解率（ORR），两组的ORR 分别为26.7%和18.7%；但两组的疾病控制率相似，分别为85.3%和82.6%；中位缓解时间也相似，分别为6.4个月和6.2个月。

2022年9月，FDA基于TOPAZ-1的研究结果率先批准度伐利尤单抗联合化疗用于胆管癌的一线治疗。不过，即便获得监管机构认可，也被纳入临床指南，度伐利尤单抗联合化疗在胆管癌中仍然面临诸多问题和挑战。国内某三甲医院肝胆外科医生认为，尽管TOPAZ-1研究足以改变指南，成为晚期胆道系统肿瘤的标准一线治疗。然而，疗效数据有些不尽如人意，中位OS的延长只有1.3个月。尽管随着时间延长，患者获益进一步增大；但如果仔细看生存曲线，两组之间的差别是在6个月后才慢慢出现。

此外，TOPAZ-1研究在设计上与临床实践也存在一些差别。这项研究中，对照组在 GC化疗满8个周期之后直接停药，跟临床实践不完全一致。

NO.2 纳武利尤单抗CheckMate-816

研究公司：Bristol-Myers Squibb

临床意义：首个肺癌免疫新辅助疗法

CheckMate-816是首个证实以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善非小细胞肺癌患者EFS和病理完全缓解（pCR）率的III期临床研究。2022年4月，CheckMate-816研究的EFS数据首次在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》。

CheckMate-816研究一项随机、开放标签、多中心III期临床试验，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗（欧狄沃，nivolumab）联合化疗作为新辅助治疗在可切除IB期至IIIA期NSCLC患者中的疗效，研究的主要终点是EFS(无事件生存期)和pCR（病理完全缓解率）。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。

首次公布的EFS数据显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63，p=0.0052），纳武利尤单抗联合化疗组的中位EFS为31.6个月，单用含铂双药化疗组的中位EFS为20.8个月。

2022年3月，FDA批准纳武利尤单抗联合化疗适用于可切除（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳性）非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者新辅助治疗。纳武利尤单抗是肺癌领域的首个新辅助免疫疗法，也是目前为止肺癌中唯一的免疫新辅助疗法，更让免疫疗法在肺癌领域完成了新辅助、辅助、一线及以上多病程的全线治疗资格布局。

NO.3 德曲妥珠单抗DESTINY-Breast04

研究公司：AstraZeneca/Daiichi Sankyo

临床意义：首个HER2低表达靶向疗法

2022年6月，来自纪念斯隆凯特琳肿瘤中心的Shanu Modi博士在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上汇报了备受瞩目的DESTINY-Breast04最新数据。DESTINY-Breast04研究是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的随机III期临床试验。纳入HER2低表达、不可切除、和/或转移性乳腺癌患者，转移性状态下既往接受过1~2线化疗；HR+者为内分泌难治性患者，按2:1随机分组，分为德曲妥珠单抗（Enhertu,T-DXd）组和医生选择治疗（TPC）组。主要终点为BICR（盲态独立中心评估）的PFS（HR+）；次要终点包括：BICR的PFS（所有患者），OS（HR+患者，所有患者）。

结果显示，HR+人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为10.1个月和5.4个月（HR=0.51，P＜0.0001）；总人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为9.9个月和5.1个月（HR=0.50，P＜0.0001）。OS方面，HR+人群中，T-DXd组和TPC组的OS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64，P=0.0028）；总人群中，T-DXd组和TPC组的OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.0010）。

此外，在HR-人群中，T-DXd组和TPC组的PFS分别为8.5个月和2.9个月（HR=0.46）；T-DXd组和TPC组的OS分别为18.2个月和8.3个月（HR=0.48）。同时，ORR数据无论是HR+人群还是HR-人群，也都有着显著优势。总体来说，DESTINY-Breast04研究达到了主要和次要终点，所有亚组均能获益。正是DESTINY-Breast04研究的成功，德曲妥珠单抗在2022年8月，获得FDA批准用于治疗不可切除或转移性 HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌的成年患者。

DESTINY-Breast04研究的成功，带来了首个HER2低表达乳腺癌疗法，也对乳腺癌治疗模式和分类以及标志物发起挑战。当然，也有可能是T-DXd可发挥治疗活性所需的HER2表达水平低于目前IHC的检测灵敏度，对如何更准确、更敏感性的方法去评估HER2状态新的要求。但是，随着DAISY研究中，T-DXd对HER2阴性(IHC 0)患者也有近30%的客观反应率（ORR）表现，也有可能会引起对ADC药物理念的重新思考。

除此之外，德曲妥珠单抗还基于DESTINY-Lung01研究在2022年8月获批用于携带HER2激活突变的经治晚期NSCLC，成为肺癌领域迄今为止唯一获批的针对HER2靶点的治疗方法，填补了HER2突变NSCLC的用药空白。

NO.4 KarXT治疗精神分裂症EMERGENT-2

研究公司：Karuna Therapeutics

临床意义：50年来首个精神分裂症新式药物有望问世

2022年8月，Karuna Therapeutics宣布其用于治疗成人精神分裂症（schizophrenia）的药物KarXT（xanomeline-trospium）在临床III期EMERGENT-2试验中达成主要终点。Karuna计划于2023年中向FDA递交新药申请（NDA），使其有可能成为50年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。

KarXT（xanomeline-trospium）是一种口服M1/M4毒蕈碱激动剂，由毒蕈碱激动剂 xanomeline和毒蕈碱拮抗剂trospium组成，旨在优先刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体，缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。KarXT正在开发中用于治疗精神和神经疾病，包括阿尔茨海默病中的精神分裂症和精神病，有潜力成为第一款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能路径，并具双重机制的新式药物。

EMERGENT-2试验是一项双盲、安慰剂对照、为期五周的III期临床研究，主要评估KarXT与安慰剂相比在美国成年精神分裂症患者中的疗效、安全性和耐受性状态。主要终点是第5周时与安慰剂相比，KarXT阳性和阴性症状量表 (PANSS) 总分（衡量精神分裂症症状严重程度的量表）相对于基线的变化。结果显示，与安慰剂相比，5周后，KarXT组的阳性和阴性症状量表总分，与基线相比显著降低9.6分（p<0.0001）。该研究还达到了关键的次要终点，表明根据 PANSS阳性、PANSS阴性和PANSS阴性Marder因子分量表测量，精神分裂症的阳性和阴性症状都在统计学上达到显著减少。

Karuna Therapeutics首席执行官、总裁兼董事长Steve Paul医学博士指出，EMERGENT-2研究是KarXT第二次取得积极的注册试验结果，以支持2023年年中向FDA提交KarXT治疗精神分裂症的新药申请的计划，强化了KarXT新式、独特机制并有可能为精神分裂患者带来超过50年来首个具有新式作用机制的药品。

NO.5 Aprocitentan治疗顽固性高血压PRECISION

研究公司：Idorsia/Actelion Pharma

临床意义：有望创造30年来首个创新高血压药物

2022年5月，Idorsia公布了PRECISION研究的积极一线结果。PRECISION是一项研究 Idorsia的双重内皮素受体拮抗剂aprocitentan用于治疗接受了至少三重抗高血压治疗但血压仍未得到充分控制（称为顽固性高血压）患者的III期研究。

在全世界，高血压患者约有13亿，其中的10%患者，也就是有超过1亿名病患为顽固性高血压，即他们尽管接受了至少3种以上不同种类的抗血压药物，血压仍然得不到控制。内皮素途径与高血压的发病机制有关，内皮素-1 (ET-1) 是一种有效的血管收缩剂，还可诱导神经激素激活、血管肥大和重塑、心脏肥大和纤维化以及内皮功能障碍。在高血压中，ETA和ETB受体均介导 ET-1 的有害作用。

Aprocitentan作为一种新型口服双重内皮素受体拮抗剂，是马西替坦的活性代谢产物，具有更长的半衰期（48 vs 14小时）和更高的蓄积指数，可有效抑制 ET-1 与 ETA 和 ETB 受体的结合。PRECISION试验是一项多中心、盲法、随机、平行组对照的III期研究，在欧洲、北美、亚洲和澳大利亚的医院或研究中心进行。纳入患者接受过包括利尿剂在内的三种抗高血压药物组成的标准化背景治疗，但收缩压仍为140 mm Hg或更高。该研究由三个连续部分组成：第 1 部分是为期 4 周的双盲、随机和安慰剂对照部分，其中730名患者按1:1:1被随机分配到aprocitentan 12.5毫克 (n=243)、25毫克 (n=243)或安慰剂 (n=244)；第 2 部分是一个为期32周的单（患者）盲部分，其中所有患者都接受了25毫克的aprocitentan治疗（n=704）；第3部分是一个为期12周的双盲、随机和安慰剂对照的停药部分，其中患者以 1:1的比例重新随机分配至aprocitentan 25毫克 (n=307) 或安慰剂 (n=307) 。主要和关键次要终点分别是无人值守办公室收缩压从基线到第4周和从停药基线到第40周的变化，次要终点包括24小时动态血压变化。

结果显示，与安慰剂相比，Aprocitentan 在治疗的第 4 周降低了血压，效果在48周内得以维持和确认，并且通常耐受性良好。具体来说，4周时aprocitentan 12.5毫克组、25毫克组和安慰剂组的诊室收缩压，较基线分别下降15.3 mmHg、15.2 mmHg和11.5 mmHg；与安慰剂组相比，aprocitentan 12.5毫克和25毫克两组诊室收缩压显著下降，分别为3.8 mmHg（95%CI: -6.8～-0.8；P＝0.0042）和3.7 mmHg （95%CI: -6.7～-0.8；P＝0.0046）；24小时动态收缩压分别下降4.2 mmHg（95%CI: -6.2～-2.1）和5.9 mmHg（95%CI: -7.9～-3.8）。停药4周后，安慰剂组的诊室收缩压显著升高（5.8 mmHg，95%CI: 3.7-7.9，P＜0.0001）。总而言之，该研究的主要和关键的次要终点都达到了具有统计学意义和临床意义的结果

2022年11月，PRECISION研究的全部结果发表在《柳叶刀》杂志，并在2022年美国心脏协会 (AHA) 科学会议上作为最新突破性科学报告发表。12月，Idorsia宣布完成就aprocitentan向FDA递交的新药申请（NDA），用以治疗顽固性高血压患者。根据新闻稿，如果这款药物最终获批，将可能成为30年来首个基于新机制的降血压药物。

NO.6 AXS-05治疗阿尔茨海默病激越ACCORD

研究公司：Axsome

临床意义：有望推动首个阿尔兹海默病激越药物上市

2022年11月，Axsome公布了AXS-05（右美沙芬 + 安非他酮）治疗阿尔茨海默病激越III期临床试验ACCORD（NCT04797715）的关键数据。ACCORD是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，共纳入178名被诊断为疑似阿尔兹海默病和与其他疾病相关的具有临床意义激越的患者。受试者首先以开放标签的形式接受为期9周的AXS-05治疗，表现出持续临床响应的108名患者随后以1：1比例进入双盲阶段，接受AXS-05（n=53）或安慰剂（n=55）治疗，待激越复发或治疗满 26 周后停止试验。持续临床响应定义为Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）评分改善≥30%，PGI-C（得分≤3）至少连续维持4周。激越复发定义为随机分组后CMAI总分恶化≥10分或CMAI总分高于基线；或因阿尔兹海默病相关激越导致住院。试验的主要终点为通过Kaplan-Meier和风险比评估的阿尔兹海默病激越的复发时间，关键次要终点为复发患者百分比。

结果显示，AXS-05相较于安慰剂显著延迟了激越症状复发时间，风险比为0.275（p=0.014），激越复发风险降低了3.6倍，试验达到了主要终点。试验也达到了关键次要终点，即双盲治疗期间激越症状复发率显著降低：AXS-05 vs 安慰剂复发率为7.5% vs 25.9%（p=0.018）。此外，患者在开放标签阶段治疗的第一周，即可快速的观察到CMAI总分的显著改善（p＜0.001），并在第二周相较基线减少11.0分（p＜0.001），第五周减少20.6分（p＜0.001）。临床医护人员也报告了阿尔兹海默病激越的快速和实质性改善，mADCS-CGIC量表显示，AXS-05 治疗后，66.3% 的患者在第 2 周有所改善，86.3% 的患者在第5周有所改善。PGI-C 量表显示，AXS-05 治疗第2周时，67.5%和89.3%的患者激越得到改善。

2022年，III期试验GEMINI（NCT04019704）数据再次更新，AXS-05在抑郁症状和诱导缓解方面相比安慰剂表现出快速、确切和统计学意义上的显著改善，第 6 周 MADRS 评分较基线变化更显著（-15.9 vs -12.0，p=0.002）。8月，AXS-05（AUVELITY，右美沙芬+安非他酮）缓释片获得FDA批准，用于治疗重度抑郁症，AXS-05也就成为第一个也是唯一一个被批准用于重度抑郁症的口服NMDA受体拮抗剂；同时，AXS-05还是近60年来第一个全新作用机制的口服抗抑郁药物。

NO.7 Gepotidacin治疗女性成年人和青少年单纯性尿路感染EAGLE-2和EAGLE-3

研究公司：GSK

临床意义：20年来首个治疗单纯性尿路感染的创新口服抗生素

2022年11月，GSK宣布根据独立数据监测委员会（IDMC）建议，将提前暂停 gepotidacin用于女性成年人和青少年治疗单纯性尿路感染的两项关键III期试验EAGLE-2（NCT04020341）和EAGLE-3（NCT04187144）的患者招募。此决定基于3000例患者的预设中期有效性和安全性数据分析，在EAGLE-2和EAGLE-3两项相似的III期试验中，相较于呋喃妥因，gepotidacin 治疗后达到了临床和微生物共同缓解的主要疗效终点。

单纯性尿路感染 (uUTI) 是最常见的门诊感染，超过一半的女性在其一生中会患上uUTI，超过四分之一的女性患有复发性uUTI。EAGLE III 期计划包括三项临床试验：EAGLE-2和3是相似的试验，将共同提供了大量临床证据。EAGLE-2 和 EAGLE-3都是非劣效性uUTI试验，主要对比gepotidacin（1500mg，每日口服两次，治疗 5 天）和呋喃妥因（100mg，每日口服两次，治疗 5 天）的有效性和安全性，试验持续约28天。主要临床终点为在TOC随访时，具有符合尿道病原菌患者中，临床和微生物的组合缓解率。

EAGLE-2和EAGLE-3的最终随访和数据收集将在2023年第一季度完成，GSK也将在2023 年上半年向监管机构递交gepotidacin的监管申请。Gepotidacin是一种新型三氮杂苊烯类II型拓扑异构酶抑制剂，差异于喹诺酮类抗生素，Gepotidacin通过抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV的结合模式而起作用，具有广谱的抗菌活性。

目前，已经20年没有新的治疗非复杂性尿路感染(uUTI)的口服抗生素，gepotidacin有望成为20年来第一个治疗uUTI的新型口服抗生素。

NO.8 Tirzepatide治疗肥胖SURMOUNT-1

研究公司：Eli Lilly

临床意义：首个在III期临床试验中将体重平均降低超过20%的药物

2022年4月，礼来公布了tirzepatide治疗肥胖的III期SURMOUNT-1（NCT04184622）试验的关键数据。SURMOUNT-1研究是tirzepatide在肥胖患者中开展的第一项全球III期注册研究，入组了2539名伴有至少一种疾病（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或心血管疾病，但不伴有糖尿病）的肥胖或超重患者，评估在低卡路里饮食和增强运动基础上添加使用tirzepatide联合和安慰剂的减重疗效和安全性差异 。

受试者按1:1:1:1分组，tirzepatide治疗起始剂量每周1次2.5mg，之后以每4周间隔递增2.5mg的方式将治疗剂量分别提升到目标剂量的5mg，10mg, 15mg并维持治疗至72周。研究设置的复合终点是tirzepatide10mg和15mg剂量组第72周时降低体重的百分比效果以及减重5%以上的患者比例方面优于安慰剂对照组。

研究结果显示，5mg tirzepatide vs 10mg tirzepatide vs 15mg tirzepatide vs 安慰剂的平均体重相较于基线降低16.0% vs 21.4% vs 22.5% vs 2.4%。此外，体重降低超过5%患者比例为89% vs 96% vs 96% vs 28%。体重降低超过20%患者比例为55%（10mg）vs 63%（15mg）vs 1.3%，达到双重主要和关键次要终点。

Tirzepatide是FDA批准的第一个GIP/GLP-1受体激动剂，在III期SURPASS试验中对比各种阳性药(包括司美格鲁肽、度拉糖肽、甘精胰岛素、德谷胰岛素)，都达到了更优的降低HbA1c的效果。SURMOUNT-1研究再次令tirzepatide成为首个在III期临床试验中将体重平均降低超过20%的药物，礼来计划在2022年开始滚动提交减肥申请，并在2023年4月左右推出SURMOUNT-2试验的第3阶段数据后不久完成提交申请。

NO.9 DCVax-L治疗新诊断或复发性胶质母细胞瘤III期

研究公司：Northwest

临床意义：首个胶质母细胞瘤免疫疗法

11月，Northwest Biotherapeutics（NW Bio）宣布，其树突细胞疗法DCVax-L治疗新诊断或复发性胶质母细胞瘤（nGBM/rGBM）患者的III期研究达到主要终点，即显著延长患者的中位生存期及生存曲线的“长尾”，相关结果同步发表在《JAMA Oncology》杂志。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最致命的原发性脑癌，复发率近100%。GBM患者通常在初次手术后6-8个月内复发，患者诊断后平均仅存活15-17个月，5年生存率仅5.7%。该研究（NCT00045968）横跨20余年，共纳入331例患者，分为DCVax-L组（n=232）和安慰剂组（n=99）两个队列，其中安慰剂组有64例患者复发后接受DCVax-L治疗。最初预定的主要终点为无进展生存期（PFS），但NW Bio认为该指标不足以衡量疗效，后来将指标重新确定为nGBM患者的总生存期（OS），次要终点为rGBM患者的OS。

结果显示，在nGBM队列（n=232）中，DCVax-L组患者的中位OS为19.3个月（手术后为22.4个月），对照组为16.5个月（HR=0.80，p=0.002）。此外，DCVax-L组和对照组患者的48个月生存率分别为15.7%和9.9%，60个月时分别为13%和5.7%。

在rGBM队列（n=64）中，DCVax-L组患者的中位OS为13.2个月，对照组为7.8个月（HR=0.58，p<0.001）。此外，DCVax-L组和对照组患者的24个月生存率分别为20.7%和9.6%，30个月时为11.1%和5.1%。

自2005年以来的400多项临床试验中，有超过32000名患者测试了不同的治疗方式，只有一项 nGBM 的III期试验证明了生存获益，在rGBM领域中没有一项III期研究获得8生存获益。DCVax-L是首个公布III期研究结果的树突细胞疫苗，也是近20年来首个证明免疫疗法可成功延长nGBM患者生存期的III期研究，更是近30年来首个显著延长rGBM患者生存期的III期研究。

NO.10 肿瘤疫苗mRNA-4157联合帕博利珠单抗治疗黑色素瘤KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201

试验公司：Moderna/默沙东

临床意义：首次随机临床证明mRNA的癌症治疗功效

2022年12月，Moderna与默沙东公司宣布mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗用于完全切除后III/IV期黑色素瘤患者辅助治疗的IIb期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201试验关键结果，组合疗法与帕博利珠单抗单药相比，证明了无复发生存期（RFS）主要终点的统计学意义和临床意义的改善。

mRNA-4157/V940 是一种基于信使核糖核酸 (mRNA) 的新型研究性个性化癌症疫苗，由编码多达 34 种新抗原的单一合成 mRNA 组成，这些新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过演算法所设计而成。

KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201是一项开放标签的临床IIb期试验，共有157位患者入组，并被随机分配接受mRNA-4157/V940（每3周打9剂）与帕博利珠单抗（每3周200mg）组合疗法，或仅使用帕博利珠单抗。主要终点为无复发生存期，次要终点则包含无远端转移生存期与总生存期。数据分析显示，与帕博利珠单抗单药治疗相比，癌症疫苗与帕博利珠单抗在III/IV期黑色素瘤患者进行肿瘤完全切除后，可降低患者复发或死亡风险达44%（HR：0.56，95% CI：0.31-1.08，单侧p值=0.0266）。KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究结果是在随机临床试验中首次证明研究性mRNA癌症治疗的疗效，双方计划与监管机构讨论结果，并在2023年启动针对黑色素瘤的III期研究，并迅速扩展到其他肿瘤类型。

当然，任何临床研究都有不同的解读形式，但对于积极的临床进展总是值得期盼。2022已成过往，“临床试验千千万，终究只能窥其一二”，2022年还有哪些突破进展、2023会有哪些期待，也不妨留言讨论。