作为全球新药创制监管的风向标，FDA的审评动作广受业界关注。

2020年以来，FDA年度批准新药数量有所放缓，并在2022年跌破50水准线，仅有37款新药拿到监管许可。不过细分来看，first-in-class新药的占比却保持上升趋势。

整体数量增长的放缓，部分源自全球大流行的影响。另一方面，虽然FDA发布的众多指南规范仍具有先进的引导性，但该机构也一度深陷信任危机，诸如对加速批准制度遭滥用的声讨不绝于耳。随着FDA局长Robert Califf的走马上任，一系列改革举措正陆续推进。

今年，FDA批准的新药数量会有所回升吗？至少在1月，FDA用先后批准四款新药的行动，证明自己不会裹足不前。

1 Leqembi，Aβ理论的再次撞线

1月6日，由渤健/卫材合作开发的Leqembi（lecanemab）获得FDA的加速批准，用于治疗阿尔茨海默病（AD）。

此次批准基于IIb期概念验证性临床的结果，该研究共纳入856例存在轻度认知障碍（MCI）并经证实存在淀粉样蛋白病变的早期AD患者。其中，接受Leqembi治疗患者的淀粉样蛋白-β（Aβ）呈现剂量与时间相关下降，而安慰剂组患者的数据则维持不变。

2022年更新的一项III期临床研究中，Leqembi使早期患者的AD进展在18个月内减缓了27%，这在AD众多失败的临床试验中是罕见的积极结果。

长期以来，Aβ理论被认为是攻克AD的一大方向。通过中和消除Aβ，该类药物有望实现对AD进展的阻止，从而改善患者的认知水平。

全球首个获批的Aβ单抗是Aduhelm（aducanumab），同样来自渤健和卫材的开发组合。但在2021年获批后，Aduhelm遭到了强烈的质疑。而FDA一反专家委员会压倒式的不建议批准投票结果，也面临着指责。2022年12月，Science刊发的一篇文章，更是掀起了对Aβ理论造假的争议。

显然，FDA并未将Aβ单抗一棒子打死。Leqembi的定价为每年2.65万美元，大约只有Aduhelm的一半，疗效更优。分析师预测，Leqembi有望成为一款重磅炸弹药物，销售峰值超过90亿美元。

但问题仍未一扫而空。Aduhelm获批后，CMS曾对其报销费用进行了严格限制，并且范围波及Aβ单抗整个类别。因此，CMS对Leqembi的支付仅限于参与该药物临床试验的患者。这很大概率上，会限制卫材从该药物中获得的收入。

除了Leqembi之外，礼来推出的donanemab补充数据预计在2023年第二季度读出，是目前距离监管审批最近的一款Aβ单抗。

2 Brenzavvy，第11款SGLT2抑制剂

1月20日，FDA批准TheracosBio开发的SGLT2抑制剂Brenzavvy（bexagliflozin）上市申请，在饮食和运动的基础上用于改善成年2型糖尿病患者的血糖控制，作为饮食和运动外的辅助疗法。

糖尿病是一种因胰岛素分泌利用障碍引起的代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要标志。而SGLT2抑制剂不同于常规降糖药物，前者通过非胰岛素依赖机制发挥作用，不依赖于胰岛素分泌和β细胞功能，通过抑制SGLT2，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖的排泄，达到降低血糖的作用。

Brenzavvy的批准基于23项临床试验的数据，共纳入5000名2型糖尿病患者。数据显示，无论是以单剂、与二甲双胍联用或作为标准疗法的附加治疗，患者在使用Brenzavvy达24周后，其糖化血红蛋白（HbA1c）与空腹血糖水平皆显著下降。

Brenzavvy获批以一天一次的20mg剂量用于2型糖尿病患者，但那些正在进行透析的晚期肾病患者以及1型糖尿病患者则不适用。 TheracosBio表示，与其他SGLT2抑制剂一样，Brenzavvy虽然没有特别批准用于减肥或降压，但有可能帮助患者“适度降低体重和收缩压”。

公开资料显示，自阿斯利康SGLT2抑制剂达格列净获批上市以来，目前，全球已有11款SGLT2抑制剂获批上市（不包括复方）。2021年，全球SGLT2抑制剂销售额近100亿美元。

可以料想，Brenzavvy在未来将面临激烈的竞争。礼来与勃林格殷格翰联合开发的恩格列净（Jardiance，empagliflozin）、阿斯利康的达格列净（Farxiga，dapagliflozin）、强生的卡格列净（Invokana，canagliflozin）等，都是Brenzavvy的劲敌。

3 Jayprica，非共价抑制BTK成为现实

1月27日，礼来宣布，其BTK抑制剂Jaypirca（pirtobrutinib）获得FDA加速批准，用于既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，包括BTK抑制剂。

Jaypirca是FDA批准的第6款BTK抑制剂，同是也是首个非共价BTK抑制剂。它靶向BTK蛋白的不同结合位点，能够在先前接受共价BTK抑制剂治疗的MCL患者中重新建立BTK抑制作用，并延长靶向BTK途径的益处。

临床实践证实，在使用共价BTK抑制剂一段时间后，BTK会在481位发生突变，其中半胱氨酸被突变为丝氨酸（C481S），它的反应性比硫醇小得多。因此，共价BTK抑制剂不再能很好地发挥作用，解决BTK耐药成为BTK抑制剂研发的突破点。非共价抑制剂应运而生，它们不需要C481形成共价键的药物，将能够克服耐药性。

作为一款me-too药物，Jaypirca在获批前被几经易手。2017年，Loxo Oncology以4000万美元的价格从原研厂家Redx Pharma买下该药。在2019年初，礼来又通过收购Loxo Oncology将Jaypirca收入囊中。

去年，礼来与信达生物深化合作，后者将获得Jaypirca未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。

除了Jaypirca外，目前在研的非共价BTK抑制剂，还包括基因泰克的非尼替尼（GDC-0853）、Sunesis的维卡替尼（SNS-062）、ArQule的ARQ-531（MK-1026）等等。它们仍在经历不同阶段的临床试验。

礼来的成功，印证了me-too药物的可能性。在今天的环境下，行业普遍认为，me-too药物的时代已经过去。生物技术公司要想生存，好像只有first-in-class药物才是可行的靶点。但是，生物技术公司生存的关键是创造价值。那些对病人有价值的药物，能够拯救生命或改善生活质量的药物，终将获得回报。

4 Orserdu，首款SERD口服药诞生

1月27日，FDA批准意大利药企美纳里尼的Orserdu（Orserdu）上市，用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+（雌激素受体阳性）、HER2-（人表皮生长因子受体2阴性）、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。

美纳里尼称，这是FDA首次批准的针对带有ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的疗法。与此同时，FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备，用于识别接受Orserdu治疗的乳腺癌患者。

Orserdu是一种口服选择性雌激素受体降解药物（SERD），可能以一天一次的剂量用于治疗患者。该药曾于2018年获得FDA授予快速通道资格。

此前获批的SERD药物，只有来自阿斯利康的氟维司群，但由于其注射给药方式，使用范围受限。长期以来，不少药企都在争夺首款SERD口服药的桂冠。可是，去年的挫折一度令这一赛道陷入低谷。

先是2022年3月，赛诺菲公布了amcenestrant的临床II期（AMEERA-3）结果，并未达到改善无进展生存期的主要终点；随后的4月，罗氏的giredestrant同样临床中未能达到主要终点。为数不多的好消息，是去年10月阿斯利康的camizestrant在一项II期试验中，实现改善无进展生存期。

不过，最终是Orserdu饮下头啖汤。在与独霸二十多年SERD市场的氟维司群进行疗效对比时，Orserdu也并未让人失望。在排除先前/试验期间接受过氟维司群治疗的6名患者后，整体人群和ESR1突变队列的分析结果仍然对Orserdu有利。

芳香化酶抑制剂亚组的分析，也呈现了和氟维司群组类似的趋势。值得称道的是，Orserdu还在试验中表现出可控的安全性。

芳香化酶抑制剂和氟维司群是当前内分泌治疗指南中的推荐疗法，而支持获批的EMERALD试验表明，Orserdu单药治疗效果更优，可有效减缓患者病情进展以及降低死亡风险。

口服SERD能够克服内分泌疗法的药效学和药代动力学局限性，具有良好的治疗前景。SERD口服药将会成为乳腺癌治疗领域的“重磅炸弹”。如果顺利，近两年业界将迎来SERD口服药的爆发期。

参考文献：

1、糖尿病新药获批！有效降低血糖水平；药明康德

2、全球首款！礼来非共价BTK抑制剂获FDA加速批准上市；医药魔方

3、被搅动的乳腺癌市场：氟维司群迟暮，首款SERD口服药冲向十亿美元；同写意

5、FDA官网

6、杰克说药丨礼来非共价BTK抑制剂获批的启示；同写意

7、“数”说FDA三年嬗变；医药经济报