近日，恒瑞医药1类新药「SHR8058滴眼液」上市申请获CDE受理。SHR8058滴眼液，即恒瑞医药2019年11月从德国Novaliq公司引进的干眼病药物NOV03，此次申报的适应症为睑板腺功能障碍相关干眼病。

SHR8058滴眼液由100%全氟己基辛烷组成，基于Novaliq公司无水药物递送技术平台EyeSol™®开发。EyeSol™®项技术可提高传统水不溶性或不稳定药物的溶解度和稳定性，从而使滴眼液具有更好的溶解性、稳定性、生物利用度、安全性和舒适性。SHR8058滴眼液能迅速扩散至整个眼表，并与泪膜的亲脂部分相互作用，覆盖在泪膜水液层表面，稳定泪膜、防止泪液过度蒸发。而且，SHR8058能穿透睑板腺，与腺体相互作用并溶解腺体中的粘性分泌物，从而达到治疗睑板腺功能障碍相关蒸发过强型干眼病的作用。2021年12月，恒瑞医药宣布SHR8058滴眼液治疗睑板腺功能障碍相关干眼病的多中心、随机、双盲、盐溶液平行对照3期临床试验（SHR8058-301）达到主要终点。结果显示：与安慰剂对比，SHR8058滴眼液可以治疗睑板腺功能障碍相关干眼病，显著改善患者的干眼病症状和体征。同时，SHR8058滴眼液安全可靠，局部耐受性好，滴药后局部感觉异常发生率与安慰剂相当。

干眼症及其治疗药物

干眼症，又称为角结膜干燥综合征，是由多种原因导致的、以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病。随着老龄化的加剧、各类电子产品的普及以及隐形眼镜使用量的增加等，干眼症发病率日益上升，且更趋于年轻化。据报道，世界范围内干眼症患病率为5%～34%。Datamonitor Healthcare报道，2020年，全球15岁以上个体中有15.2亿例干眼症病例，预计2029年该数字将增加至17.2亿例。

目前，干眼症国内外分类标准尚不统一。国内外专家共识根据泪液的主要成分或功能异常，将干眼症主要分为泪液缺乏型干眼症、脂质异常型干眼症、黏蛋白异常型干眼症、泪液动力学异常型干眼症和混合型干眼症5类，其中泪液缺乏型干眼症最为多见。

干眼症治疗手段主要包括药物治疗和非药物治疗。治疗药物可分为三大类，一类为润滑眼表和促进修复，包括人工泪液和促泌剂；一类为针对感染相关或脂质异常型干眼的抗菌药；一类为针对干眼核心病理机制——炎症的抗炎药物。

人工泪液是治疗任何类型干眼症的基础药物，可部分替代人体所分泌的泪液功能，起到润滑眼球、增加眼球润湿度、稀释炎症因子、降低泪液渗透压等作用果。目前，已上市的人工泪液种类较多，如聚乙烯醇、甲基纤维素类、玻璃酸钠类等。值得一提的是，为避免细菌污染，人工泪液常与防腐剂一起贮存，长时间使用可能损伤角膜上皮。不含防腐剂的单剂量人工泪液滴眼剂成本又较高，应用受到一定程度的限制。

促泌剂主要包括地夸磷索钠滴眼液和瑞巴派特。地夸磷索钠滴眼液作用于结膜上皮及杯状细胞膜上的 P2Y2 受体，通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，进而改善干眼病症状。瑞巴派特是一种强效的抗氧化剂与自由基清除剂，通过增强泪液分泌并提高覆盖结膜与角膜表面的黏液素的水平而发挥治疗干眼的作用。

干眼症相关抗炎药物主要包括糖皮质激素（如氟米龙滴眼液、氯替泼诺滴眼液）、非甾体类抗炎药（如普拉洛芬、双氯芬酸钠、溴芬酸钠）和免疫抑制剂（如低浓度环孢素A、他克莫司）等。然而，上述抗炎药存在一定副作用，如激素长期使用会带来相应的全身和眼部损害（如高眼压、晶状体后囊膜混浊等），非甾体类抗炎药存在眼表刺激、延缓角膜修复等不良反应，环孢素等免疫抑制剂存在起效慢，产生眼部烧灼感、刺痛感等缺点。2016年FDA批准了一款新型抗炎药，即Xiidra®（Lifitegraft）。该药是一款淋巴细胞功能抗原-1（LFA-1）拮抗剂，通过阻止T细胞粘附到ICAM-1，抑制细胞因子的分泌，最终防止炎症发生来治疗干眼症。

干眼症药物市场规模不可小觑。据报道，2020年全球70多个主要医药市场干眼产品销售额约为52.4亿美元，2016-2020年复合年增长率为8.1%。预测2023-2024年全球干眼产品销售额达峰值58.0亿美元，2030年为55.1亿美元。从干眼症药物活性成分看，2020年全球主要医药市场环孢素眼用制剂销售额居首，销售额达24.2亿美元，2016-2020年复合年增长率为7.1%。

据米内网数据，2020年我国干眼症用药公立医院和零售药店两个渠道销售额合计为30.9亿元，2016-2020年复合年增长率为6.4%。其中玻璃酸钠眼用制剂在国内公立医院和零售药药店渠道的销售额均居首位，分别为12.0亿元和2.9亿元，2016-2020年复合年增长率均超过15.0%。

多款干眼症新药进入临床后期

3款递交NDA

目前，干眼症治疗还缺乏有效治疗手段，仍需更加有效的治疗性产品(修复角膜损伤提高泪膜质量)和方式。鉴于该领域还存在未满足的市场需求，以及巨大的市场潜力，越来越多的药企投身干眼症新药的开发，并取得可喜进展。

据不完全统计，目前全球多款干眼症新药进入临床后期（详见下表），至少3款已递交NDA 。这些在研药物类型愈发多元化，包括小分子化药、多肽、抗体片段、RNAi疗法、细胞疗法。而且，干眼症在研药物作用靶点更加丰富，涉及RASP、MCR、TNF等。

全球部分在研干眼症新药

来源：公开资料

CyclASol

CyclASol基于Novaliq专有的无水药物递送EyeSol技术平台开发，是一款具有局部抗炎效果的免疫调节剂，含有0.1%的环孢素A制剂。该药将药物搭载在半氟化烷类新载体上，不使用水、油、表面润滑剂或防腐剂，从而具有更好的溶解性、稳定性、生物利用度、安全性和舒适性。2022年12月，FDA受理CyclASol用于治疗干眼症体征和症状的NDA，PDUFA日期为2023年6月8日。

Reproxalap

Reproxalap是一种新型的RASP（反应性醛类）小分子调节剂，能降低RASP水平，达到抑制炎症缓解症状的作用。2022年6月，reproxalap在3期临床试验TRANQUILITY-2中达到主要终点：接受一天给药后，reproxalap在Schirmer测试结果和≥10 mm Schirmer测试应答者比例上均显著优于载体（Schirmer试验是测量眼内泪液分泌的一项指标，是最常用于干眼症药物批准的观指标之一）。2022年11月，Aldeyra正式向FDA递交reproxalap的NDA。

Timbetasin

Timbetasin是一种新型治疗性肽（胸腺素β4），具有角膜修复及抗炎双重效果。一项在美国完成的3期试验结果显示：与安慰剂相比，RGN-259 在眼部不适及角膜荧光素染色方面有统计显著性降低，同时还表现出良好的安全性。

BRM421

BRM421为全球创新的小分子多肽滴眼液产品，可加速角膜缘干细胞的分裂增殖，促进眼表修复以治疗干眼症。临床研究显示，BRM421具有能够在两周内迅速缓解干眼症症状和体征的潜质。

SkQ1

SkQ1通过一种创新的作用机制在细胞层面上作用于线粒体，来达到治疗干眼症的目的。与现行多数采用抗炎机制的治疗手段不同的，SkQ1通过靶向阻断眼部氧化应激反应，不仅可减轻炎症反应，更是能改善眼组织退化、泪液质量下降等问题。先前在美国开展的2期临床研究（NCT02121301）显示，SkQ1能有效改善干眼症受试者症状及体征。

Tavilermide

Tavilermide是一种小分子神经生长因子（NGF）模拟肽，可诱导产生一种自然泪液膜中含有的粘蛋白。已公布的2期临床试验结果显示：与安慰剂相比，Tavilermide(1%)可明显改善干眼患者的症状与体征，改善患者报告的模糊强度与视物模糊，且拥有良好的安全性、舒适性及耐受性。

PL-9643

PL-9643是Palatin公司研发的一款黑素皮质素受体（MCR）激动剂。临床前研究显示，PL-9643可显著减少角膜上皮损伤，具有与Restasis（环孢菌素滴眼液）相似的效果。2022年8月，Palatin公告宣布，PL9643滴眼液治疗中重度干眼症患者的关键3期MELODY-1研究的中期分析结果积极，且没有发现任何安全问题。

Tivanisiran

Tivanisiran是Sylentis公司开发的一种基于RNA干扰的药物，能够将TRPV1基因沉默，降低TRPV1的表达从而治疗干眼症。已公布的2期和3期临床试验结果显示：Tivanisiran能够明显减轻眼部不适及疼痛，同时改善干眼患者的结膜充血状态，安全性也较好。目前，该药处于3期试验，是开发得最快的针对神经性疼痛干眼症的RNA干扰疗法。

AR-15512

AR-15512是Aerie Pharmaceuticals收购AVX Pharma后研发的瞬时受体电位TRPM8激动剂。TRPM8受体是位于角膜神经末梢的冷热感受器离子通道，AR-15512可通过激活角膜中的冷热感受器，增加泪液的产生和眨眼速度，恢复泪膜的稳定性，减少眼部不适。2021年9月，Aerie Pharmaceuticals宣布AR-15512滴眼液治疗干眼症的2b期临床研究COMET-1取得积极结果：AR-15512对眼部多种症状和体征有统计学意义改善。

HL036

HL036是一种TNF受体片段，经过分子工程改造提高了其组织渗透效率和稳定性，是具有最佳局部TNF中和效力的多肽药物。已完成的第一个3期临床研究表明：HL036具有中央角膜的快速持续抗炎作用，在体征和症状方面对严重的患者有更多的治疗效果，且HL036良好的滴眼舒适度评分与人工泪液相当，更有利于患者自行进行药物使用。

OCS-02

OCS-02是一种抗TNFα抗体，基于创新的抗体片段技术，能局部滴眼给药。

VVN001

VVN001是维眸生物自主研发的一款全新、强效第二代LFA-1抑制剂。2022年3月，维眸生物宣布VVN001在干眼症美国2期临床试验中取得积极结果：VVN001在降低总角膜和角膜各个分区域荧光染色评分方面相比于溶媒组具有显著的统计学意义。

CAM-101

CAM-101属于细胞疗法，是Cambium Medical Technologies利用采集健康人血小板后进行工程改造制成的生物局部滴眼液，目前正处于2期临床。

总结

随着干眼症患者体量的增加，近几年虽有新药获批，但全球干眼症用药仍存在尚未满足的临床需求。整体来看，干眼症新药研发竞争还是相当激烈，多款新药有望于未来几年问世。期待随着新型干眼症药物的获批上市，干眼症治疗可以再上新台阶。不过，任何疾病的预防比治疗更重要，大家在学习、工作和生活中，一定要注意眼睛的卫生，避免过度用眼。