2023年2月9日下午5点半（美国东部时间），2023年首场FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议落下帷幕。ODAC委员会成员等专家以8：5的比例，支持GSK公司的dostarlimab以130人的2项单臂试验（已有中期研究结果的Study 19-288和即将招募的Study 219369）结果为依据，用以评估其在dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌（LARC）初始治疗领域的获益和风险情况（IND号：157775）。

图：ODAC投票结果

焦点问题：纳入130名患者的2项单臂临床试验是否支持审批

目前，局部晚期直肠癌的标准治疗为多学科治疗，包括新辅助化疗和放疗（或短程放疗），继以手术和辅助化疗。由于术后较常出现并发症，目前越来越多的研究关注于新辅助治疗之后完全临床缓解（cCR）的患者能否采取等待观察（Watch and wait）的方法免于手术。目前，FDA尚未批准任何一款支持等待观察疗法的药物治疗方案。

Dorstarlimab是一款由GSK研发的抗PD-1抗体。基于GARNET研究，2021年4月22日，FDA批准其复发或晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌。2021年8月17日，FDA再次批准其用于复发或晚期MSI-H/dMMR实体瘤。随着该药物在晚期肿瘤领域的成功，它也将目光转向局部晚期肿瘤。

据医药魔方DeepMed数据库查询，此次ODAC讨论的2项临床试验之一为2022年公布的Dostarlimab治疗MSI-H/dMMR局部晚期直肠癌的NCT04165772（Study 19-288）研究，而这个研究自公布之后就以“12人100%达到ORR”在社交媒体上引起剧烈讨论，Altmetric指数接近8000。

Study 19-288是纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）开展的一项单臂、单中心2期临床研究，II-III期dMMR的直肠癌患者接受Dostarlimab治疗（500mg IV 每3周1次，共6个月），达到临床完全缓解（cCR）的患者进行随访，non-cCR患者接受化放疗并根据疗效评估后续是否接受手术。主要终点为完成Dostarlimab治疗的12个月cCR率（cCR12）和ORR。cCR是指经过内镜、直肠指检、直肠MRI等检查未发现残余病灶和转移灶。

图：Study 19-288研究设计（来源：医药魔方）

该研究于2019年开始招募，计划招募30名患者，2022年1月份于ASCO月度会议上公布了第一批12名患者的详细结果并随后发表于N Engl J Med，研究者在ASCO年会上进一步更新相关数据。

图：Study 19-288临床试验里程碑（来源：医药魔方DeepMed数据库）

NEJM公布数据显示，所有12名接受Dostarlimab治疗的患者均达到cCR，后续未接受手术或放化疗，中位随访12个月，MRI、18F-FDG-PET/CT和内镜均未观察到疾病复发，同时未观察到3-4级不良事件。2022年6月，ASCO年会更新数据显示14名完成Dostarlimab治疗的患者均达到cCR。本次ODAC会议进一步更新数据显示18名完成治疗的患者均达到cCR。

图：Dostarlimab治疗后患者随访情况（来源：GSK）

研究发表后，研究结果在新闻媒体上受到了广泛关注，《新英格兰医学杂志》主编Eric J. Rubin教授将该研究纳入“2022NEJM重磅论文榜”，它也成为当年重磅文献中唯一入选的肿瘤学研究。

基于Study 19-288研究的积极结果，GSK向FDA递交了关于dostarlimab单药用于dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌一线治疗的临床开发计划：除了上述预设入组30名患者的单臂、单中心Study 19-288临床研究外，GSK计划后续开展一项全球多中心、单臂、开放标签的临床试验（GSK Study 219369），预计入组人数100人，自2023年4月开始启动招募。

据GSK介绍，Study 219369的入组人群、试验步骤与Study 19-288研究一致，主要终点依然是独立中心委员会评估的12个月cCR率，两项关键次要终点为36个月的cCR率（cCR36）和3年EFS率（EFS3）。

图：GSK Study 219369研究设计（来源：GSK）

最终结果：8:5险胜，支持这两项单臂试验作为审批证据

与既往大多数议题不同，本次ODAC会议并非讨论上市申请阶段/上市后药品的获益风险评估问题，而是针对IND/Pre-IND阶段的临床试验设计问题进行讨论。

2022年9月12日，FDA与GSK就该临床开发计划召开Type B会议进行沟通，并就以下几点表示担忧：

1.  来自两项单臂研究的小规模患者数据是否足以支持审批；

2.  拟使用既往未使用过的12个月cCR率作为加速审评依据；

3.  后续用于验证临床获益的数据集，包括其在结肠癌患者中的作用。

因此FDA召开本次ODAC会议以获得外部专家关于该临床研究设计的观点。

会议历时约6.5小时，由FDA ODAC主席、凯斯西储大学医院Seidman癌症中心实体瘤部门主任Jorge Carcia教授开场，GSK公司临床研发部副总裁Ivan Diaz-Padilla阐述此次IND申请的主要背景，研究者和企业方分别介绍了在MSKCC开展的相关临床试验结果以及即将开展的2期试验设计思路。随后，特邀肿瘤专家介绍了II-III期直肠癌的临床治疗现状，FDA审评官员也从自身角度介绍了Dostarlimab的研发情况，并且进行了充分的场外观众提问和讨论。最终，共8名ODAC专家及5名特邀专家（其中包括1名患者代表）参与投票。

会前预设的讨论议题主要细分为以下4个方面：1.  讨论这两项单臂试验是否适合用以评估dostarlimab的有效性和安全性，包括治疗的长期获益和风险。2.  讨论这两项试验的预设临床终点（如cCR率、EFS）及预设的分析时间节点是否合适用以评估dostarlimab的临床获益。3.  讨论适合接受非手术治疗（NOM）的II/III期dMMR/MSI-H LARC患者试验人群。4.  讨论多学科团队内部成员和不同研究基地人员在患者治疗、专业知识上的差异性是否会对试验运营和最终结果产生潜在影响。

图：核心讨论问题（来源：ODAC会议）

会议期间GSK临床研发部副总裁Ivan Diaz-Padilla进一步澄清后续进行单臂研究的3点原因：1.  Dostarlimab与标准治疗方案之间治疗频率、毒性的不平衡可能导致对照组高脱落率（drop-out rate）；2.  Dostarlimab的疗效已被广泛报道，尤其是Study 19-288研究100%的cCR率，研究者及患者并不意愿参与随机研究；3.  预计招募的目标人群（dMMR/MSI-H LARC）发病率较低，患者人群有限；

MSKCC J. Joshua Smith教授基于既往研究数据进一步阐述cCR12作为主要终点的科学合理性，最终GSK药物开发负责人Gordana Vlahovic总结认为目前的研究设计及数据可以支持回答FDA及本次ODAC会议提出的一系列问题。

图：Study 219369支持加速审批的理由（来源：GSK）

讨论阶段，专家组就MSI检测、研究中心选择、Study 19-288研究细节、加速审评的意义，尤其是后续单臂研究设计（入组人数、随访时间、统计阈值等）及cCR12作为主要终点的充分性等问题进行广泛讨论。大部分专家认为基于目前研究数据，单臂试验是可以接受的；但cCR12作为主要终点可能随访时间较短，建议补充器官保留率、生活质量等终点，尤其建议通过外部对照比较长期生存获益；对于林奇综合征、T4期患者应注意密切随访；同时研究应在具有相应研究经验的中心进行。

最终，ODAC委员会成员等专家以8：5支持GSK公司的dostarlimab以130人的2项单臂试验（已有中期研究结果的Study 19-288和即将招募的Study 219369）结果为依据，用以评估其在dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌（LARC）初始治疗领域的获益和风险情况。