近日,泽璟制药宣布,在研药物ZG006的临床试验申请获FDA批准,用于治疗小细胞肺癌和其它实体瘤。
关于ZG006
ZG006(CD3×DLL3×DLL3)是泽璟及其子公司Gensun Biopharma开发的三特异性抗体药物,针对CD3及两个不同DLL3表位;抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合,抗CD3端结合T细胞。通过衔接肿瘤细胞和T细胞,ZG006将T细胞拉近肿瘤细胞,从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。ZG006是全球首款针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体,具有First-in-Class的潜力。临床前研究显示:在小鼠肿瘤模型上,ZG006具有显著的肿瘤抑制作用,导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退。在非人灵长类动物中,ZG006显示出毒副作用低等良好的安全性特征。
关于DLL3
DLL3是一种高度肿瘤选择性的细胞表面靶点,主要表达于神经或者神经内分泌肿瘤,包括小细胞肺癌(SCLC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)、胃肠道神经内分泌瘤(GI-NEC)、小细胞膀胱癌(SCBC)、多形性胶质细胞瘤、转移性去势性前列腺癌、肺神经内分泌瘤等;尤其是SCLC,超过80%的SCLC有DLL3的阳性表达,而正常肺癌组织及癌旁组织中不表达。
DLL3通过与Notch受体结合而激活Notch通路;Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路,与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。除Notch信号通路外,DLL3还通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。此外,研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。
在SCLC中,DLL3与Notch1受体结合抑制Notch信号通路,进而下调HES1和HEY1的表达水平,促进了SCLC的发展;此外,DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表达,提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。
目前,全球范围内尚未有该靶点药物获批上市。此前,因艾伯维Rova-T的失败,DLL3靶点一度陷入低迷,但安进和百济神州的tarlatamab的进展似乎给该赛道带来了希望。
关于小细胞肺癌
肺癌根据其形态特点可分为两大类:小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)。
SCLC是一类低分化恶性上皮性肿瘤,属于高级别神经内分泌癌,约占所有肺癌的14%。据统计,全球每年大约有25 万名患者被诊断为SCLC,有近20 万人因此离世。
SCLC 恶性程度高、侵袭性强,容易出现转移,预后差;约2/3 的患者在疾病确诊时已处于广泛期。出现转移性的患者预后较差,短期内极易二次进展,2年相对生存率仅为7%~8%,5 年生存率仅为3%左右,中位生存期仅为7 个月。
不同于NSCLC,直到2018年,除了铂类化疗和放疗的标准组合外,SCLC 的治疗尚未出现重大的治疗进展。就免疫治疗赛道,目前NMPA在SCLC适应症方面共批准4款免疫检查点抑制剂,分别是阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗。
关于三抗
在近年来的研究中,针对肿瘤的免疫疗法一直是最炙手可热的话题之一。三特异性抗体作为一种经过改造,能够同时识别三个靶点的单克隆抗体,是一类很有前途的抗肿瘤药物,能够更准确、更有效地根除肿瘤细胞。三抗不仅能像双抗一样,与靶细胞相关抗原和激活功能细胞的受体相结合,还能够与功能细胞表面的另一个靶点相结合,从而进一步激活细胞,延长其抗癌活性,增强抗肿瘤能力。通常,三抗使用可变结构域基因创建,有三个抗原结合位点。不同于双抗只能在免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断;三抗具有更广阔的应用空间,可以达到同时桥接并激活免疫细胞,或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用;其中,同时桥接与激活免疫细胞这种机制与人体免疫系统息息相关,对靶细胞有着很强的杀伤作用。T细胞的活化依赖两个信号,包括第一信号和第二信号。三抗通过一个结合位点与肿瘤靶抗原结合后,另一条结合臂上的第二个结合位点可与T细胞上的TCR特异性结合,从而激活第一信号通路,将T细胞引导至靶细胞附近,达到聚集/定位免疫细胞的作用,而结合臂上的第三个结合位点则可以激活第二信号通路,进一步引起免疫细胞的激活。迄今为止,还没有三抗获得上市批准,据预测,到2028年,全球三特异性抗体的市场将超过20亿美元。部分处于临床阶段的三抗在研管线
关于泽璟制药
泽璟制药成立于2009年,是一家专注于多个治疗领域的创新驱动型化学及生物新药研发企业。公司围绕肿瘤及血液疾病、出血及创伤、免疫炎症性疾病以及肝胆疾病,成功建立了三大特色核心技术平台,即精准小分子药物研发和产业化平台、复杂重组蛋白新药及产业化平台、双/三靶点抗体研发平台。
在该技术平台上,公司研发了 3 个具有重要临床和市场价值的小分子新药,分别为多纳非尼、杰克替尼和奥卡替尼。
公司通过子公司 GENSUN 建立了研发先进水平肿瘤免疫治疗抗体药物的技术能力,包括全新人源化治疗抗体的发现、复杂双特异和三特异抗体分子的基因工程改造,以及通过体外、体内的分析测试筛选和鉴定候选药物。
据悉,泽璟制药和控股子公司GENSUN目前已拥有三个候选药物研发平台TriGen、CheckGen和TGen。TriGen平台为三特异抗体研发平台,CheckGen平台可以产生以免疫检查点为靶点的双特异抗体候选新药,TGen平台为新型双特异抗体分子开发平台。
依托双/三靶点抗体研发平台,公司已有多个双/三特异性抗体产品处于临床前研究、IND 和临床试验阶段。
参考资料
1、公司官网
2、中信建投、东亚前海证券研究所
3、公众号:药研网、金雨茂物医学社、生物前哨