2023年4月19日，GSK（葛兰素史克）宣布，将以21.8亿美元收购加拿大生物技术公司Bellus Health。

根据交易条款，葛兰素史克将为每股Bellus普通股支付14.75美元，相较消息发布前约7美元的股价翻倍。消息发布后，Bellus股价大涨98%。GSK表示，这笔收购是奔着Bellus在临床3期阶段的“止咳药”Camlipixant (BLU-5937)而来。这款让GSK分外眼馋的止咳药，曾经也险些葬送Bellus。BLU-5937的2期临床试验曾失败，导致股价一日下跌超70%，直到2年之后这家biotech才走出这次临床失败的阴影。

兵败不良反应的同靶点FIC

BLU-5937是一款治疗难治性慢性咳嗽的高选择性P2X3拮抗剂。目前仅有默沙东引入的gefapixant在日本上市（FDA未批准），是市面上唯一一款针对P2X3靶点的已上市药物。P2X3是一种在外周神经元上表达的离子通道，会参与包括超敏反应、感觉传导在内的一系列复杂机制。目前已明确抑制P2X3，可以起到减轻痛觉、抑制咳嗽、缓解神经性炎症等作用。

P2X3是如何激活咳嗽的

但由于P2X3会参与非伤害性的感觉传导，且P2X2和P2X3比较接近，导致药物容易脱靶到P2X2，所以就P2X3靶点设计的药物也有一些通病。最常见的不良反应就是味觉障碍，目前已上市或在研的P2X3药物普遍存在服药后味觉丧失的问题。味觉障碍确实不是那种能危及生命的严重不良反应，但咳嗽也不是。很多受试者能忍受自己咳嗽，却受不了吃饭味同嚼蜡。默沙东的gefapixant在临床试验中就出现了戏剧性一幕：在一项3期临床试验中，45mg剂量组分别有58.0%和68.6%发生与味觉有关的不良反应，该剂量组有多达15%和20%的受试者中途因不良反应退出。得出了这样的试验结果，最后没有被FDA批准在美上市倒也很正常……总之，P2X3抑制剂算是被味觉障碍拿捏得死死的，谁能解决这个副作用，谁才有机会继续攻城拔寨。根据Bellus的股东大会报告，BLU-5937在P2X3的选择性上远优于默沙东的Gefapixant与盐野义的Sivopixant，不良反应发生率也比较低。

2和4的角标只是参考文献索引

所以BLU-5937确实是P2X3抑制剂中的一股清流，有完爆其它在研同靶点药物的机会。

前提是，试验得成功……

临床试验失败，砍适应症吧……

尽管BLU-5937的副作用较小，但2a期临床试验结果曾一度出现问题，为这款药物增加了一些不确定性。在2a期试验中，Bellus把患者随机分为两组，一组服用BLU-5937，另一组服用安慰剂。在16天的剂量阶梯试验结束后，等待14天让药物效果清零，之后两组受试者用药对调，再进行一轮剂量阶梯试验。

不知道出了什么问题，BLU-5937在ITT组（也就是第一轮试验）和完成组（第一轮+第二轮）中，虽然得出了患者病情改善的结果，却没有和安慰剂做出统计学差异。当然了，2期临床的一大目的还是要确定药物安全性，单就这一点，BLU-5937确实到位了。如果只看这个图表，唯一能让人看到希望的，就是完成组在做到使用200mg高剂量时，有了较为明显的改善，和安慰剂组做出了统计学差异。但由于是阶梯试验，也不太能明确是因为剂量增加还是用药时间延长导致的结果改善。

没办法，Bellus搬出了一个患者亚组，力求证明BLU-5937还是有价值的。

在每小时咳嗽超过20次（20咳/小时）与每小时咳嗽超过32.4次（32.4咳/小时）的重度咳嗽患者中，BLU-5937疗效显著。也就是说，患者的病情越重，BLU-5937的疗效越明显。有了这个结论，Bellus果断放弃轻症，开始在重症组下功夫。

2021年12月13日，Bellus公布2b期临床顶线结果。2b期临床试验招募了249名≥25咳/小时的患者，在50mg与200mg两个剂量组中，患者病情有了30%以上的较大改善，该结果具有统计学意义。但这个试验还是埋了个雷，50mg剂量组和200mg剂量没有做出剂量相关性，并且12.5mg→50mg→200mg的剂量梯度实在太大……（如果接下来我们看到了BLU-5937的3期临床失败，也许问题会出在这里）

无论如何，BLU-5937在一定程度上为自己“有疗效”正名了，将临床试验推进到3期。3期临床试验依旧围绕慢性咳嗽重症（≥20咳/小时）进行，并拓展＜20咳/小时的患者人群，预计在2024年公布完整结果。

不难看出，Bellus的策略应该是“保重追轻”，即便轻症患者获益不明显，也可以保障获批“因神经敏感或不明原因导致的重症慢性咳嗽”这一适应症。

慢性咳嗽市场谁都拿不下

全球近乎10%的成年人患有慢性咳嗽，其中相当大比例的慢性咳嗽没有明确内在病因（10%~40%），无法通过常规的对症治疗方式止咳。这个百亿美元市场听起来很美，但目前没有一款能够“制霸全场”的药物。镇咳药这个领域有些特殊，已有药品种类繁多，治疗方案成熟，但总差那么点意思。总体而言，中枢性镇咳药好用，但容易成瘾，不能用于慢性咳嗽患者；外周性镇咳药倒不易成瘾，但因病理原因时常无效。靶点为P2X3的外周性镇咳药在治疗不明原因引起的慢性咳嗽上，与目前市面上已有的其它外周性镇咳药相比，有一定比较优势。但由于味觉障碍的副作用，打开市场会比较困难。BLU-5937如果能有惊无险地通过3期临床试验的期末大考，在现有安全性保障下，确实能抢占一定的慢性咳嗽市场。杰富瑞（Jefferies）的分析师认为，BLU-5937在美国市场的巅峰销售额可能会在12亿美元左右。这个预测结果还是比较乐观的，意味着GSK能很快填平20亿美元的收购成本。GSK和其他TOP10药企相比，似乎有一些偏科。在过去的三年里，GSK几乎没吃到新冠药物的蛋糕，好在有带状疱疹疫苗业务强势推动了GSK的业绩增长。在GSK的业务划分中，“免疫”与“呼吸”在同一个板块，但只有治疗狼疮肾炎的Benlysta与IL-5单抗Nucala配得上列出名字，其它多款药物只配标一个“other”，销售额也不及Benlysta的零头。

GSK想要补齐呼吸疾病领域的短板要走很多步，BLU-5937是其中一步。要追上其它TOP10在呼吸领域的布局，那要走一个万里长征，而不是跑一场百米冲刺。

参考资料

www.reuters.com/markets/deals/gsk-buy-canadas-bellus-health-2-bln-2023-04-18/

Bellus官网

www.nature.com/articles/s41598-021-99177-0

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