抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）是近几年抗癌的“超级明星”药物，因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势，受到越来越多的关注，2023年4月7日，CDE官网发布了《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》，（成文日期：2023年4月6日），自发布之日起实施，该指南的落地实施，将加速助力ADC药物临床研发效率，研究者在开发过程中，除了必须遵循抗肿瘤药物的一般研发规律，还应该注重以临床需求为出发点，结合分子结构和机制特征，关注临床研发要点，深入探索分析自身临床优势，合理制定开发策略，不断为肿瘤患者带来新的希望，本文和大家一起学习ADC类抗肿瘤药物的临床研发和审评中需要特殊关注的问题。

1 以临床需求为导向，合理设计“抗癌生物导弹”

近年来，抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，简称ADC）被业界人士称为靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”，ADC是指由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性，通俗地讲，ADC药物主要由三个部分组成：分别是负责选择性识别和靶向肿瘤的单克隆抗体+连接抗体与有效载荷的连接子+有效载荷（payload，目前常为小分子细胞毒药物），ADC的优势是在抗体药物高特异性的基础上，增加了对肿瘤具有更强杀伤力的细胞毒性小分子药物，结构示意图如下：

ADC药物的研发应该本着以临床价值为导向的原则，以解决临床需求为目标，积极开展作用机制研究，并以此为基础有针对性地精心设计ADC，使其获益大于风险。ADC药物的研发立题主要在于克服有效载荷的限制性毒性、扩大治疗窗和提高抗肿瘤疗效。ADC药物的开发需要关注并综合考虑以下要素：

1、靶抗原的选择

三方面考虑：

1)特异性：靶抗原应仅在或主要在肿瘤细胞中表达，或仅在肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中不表达或表达很少，以降低脱靶作用及其毒性。

2)非分泌性：选择的靶抗原应该具有胞外域且为非分泌的，即靶抗原应该在肿瘤细胞表面表达。分泌的抗原会结合血液循环中的ADC，这样会减少与病灶部位肿瘤结合的ADC，从而导致对肿瘤靶向性降低。

3)可有效内化：ADC药物的抗体识别靶抗原后在受体介导下，经细胞本身的内吞作用使ADC－抗原复合物进入肿瘤细胞内部从而发挥作用。

2、单克隆抗体

需要根据拟针对的肿瘤细胞生物学特点以及靶向抗原的分子结构特点，在靶细胞的快速结合和内化效率的平衡中，选择与抗原表位亲和力恰当和分子量大小适中的抗体。

3、连接子

分为可裂解型和不可裂解型。

1)对于可裂解型连接子，需关注其是否足以识别循环系统和肿瘤细胞之间的环境差异，从而准确地释放游离的细胞毒药物。

2)对于不可裂解型连接子，其最大优势在于可以降低脱靶毒性，但因其产生的游离有效载荷具有更低的膜渗透性，较难发挥有效载荷的旁观者效应。

4、有效载荷

宜选择毒性效价高、生理条件下稳定和潜在药物相互作用小的小分子药物。

2 ADC类抗肿瘤药物地临床研发中需要特殊关注的问题

开发ADC药物的主要目标是通过将有效载荷靶向递送到特定部位，以实现有效载荷的全身暴露相对较低，有效地提高抗肿瘤治疗的获益风险比。由于ADC药物在选取靶抗原、有效载荷、连接子以及偶联方式等方面各有不同，使其结构上存在多样性和复杂性，也决定了其在制造、质量控制和临床研发中存在诸多挑战，该指导原则在“临床研发中的关注要点”中，阐述了ADC在临床研发过程中，在同一靶抗原不同药物间疗效的差异、同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异、最佳给药策略的确定、关注脱靶的安全性风险、联合用药等方面需特关注的问题。包括但不限于：

1、在同一靶抗原不同药物间疗效的差异

对于ADC药物来说，需要根据研发目的、临床前研究和早期临床研究阶段的数据等，选择恰当的目标适应症。建议在早期研究中开发全面、科学和可靠的靶抗原检测方法，充分探索在不同瘤种中的有效性数据，可采用多重扩展队列试验设计，同时入组多个不同瘤种的队列，比较广泛地探索其有效性、安全性和给药方案的合理性，为后续确定目标适应症提供充分依据。

【示例】以人表皮生长因子受体2（HER2）为靶抗原的ADC药物为例，理论上其对HER2过表达/突变的肿瘤应均有效，包括乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等，但已有研究数据表明，针对HER2靶抗原的不同ADC药物，因为连接子、有效载荷药物及偶联方式等不同，可能呈现不完全相同的PK、药效动力学（pharmacodynamics，PD）、有效性和安全性特征。如某一药物治疗HER2阳性乳腺癌有效，但用于HER2阳性胃癌并未取得明显的临床获益，而另一药物在HER2阳性的乳腺癌患者和胃癌患者中均有效。

2、同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异

采取何种富集人群的临床开发策略对ADC药物的研发上市十分重要，鼓励研发人员在早期临床试验阶段就积极开展较为深入的生物标志物探索性研究，根据ADC的靶点特征探索预测性生物标志物、预后性生物标志物以及药效学生物标志物等。

【示例】从现有的ADC药物临床研究数据来看，某些ADC药物对于靶抗原低表达的肿瘤也具有一定的抗肿瘤活性，如已有靶向HER2抗原的ADC药物在临床试验中证实其对于HER2低表达的肿瘤也具有明确的疗效。

3、最佳给药策略的确定

最佳给药策略的选择需综合考虑抗体和有效载荷之间的PK和PD差异，因此，在早期研究阶段除了评估剂量-效应关系，还应全面了解ADC药物、组成部分及药理活性代谢物（如果有）的PK和PD，并尽可能探索其与安全性和有效性结果之间的关系，从而及时合理调整给药方案。

【示例】对由于血清峰浓度过高引起主要毒性的ADC，可以采用有效低剂量的分次给药策略，降低血清峰值浓度，从而提高安全性和耐受性。

4、关注脱靶的安全性风险

与靶向相关的安全性风险相比，脱靶相关的不良反应在多数情况下可能是ADC不良反应的主要因素。导致脱靶毒性的原因可能包括：

1)有效载荷释放到血液循环中（例如：由于连接子不稳定或细胞外蛋白酶使得载荷在细胞外释放）；

2)非特异性内吞机制（例如巨胞饮作用和微胞饮作用）及受体依赖的内吞机制，能内化整个ADC或游离载荷；

3)旁观者效应等。

【示例】具有相同类型或作用机制的不同有效载荷所表现的安全性特征常各不相同。如一甲基澳瑞他汀F（MMAF）和一甲基澳瑞他汀E（MMAE）都属于微管蛋白抑制剂，但是MMAF眼毒性常见，而MMAE眼毒性发生率并不高，但贫血、中性粒细胞减少等发生率较高。

5、联合用药

可能的联合增效机制包括如下：

1)促进抗肿瘤免疫：ADC药物可诱导免疫原性细胞死亡，改变肿瘤组织的免疫微环境，当与免疫治疗联合使用，可以发挥协同抗肿瘤活性，这很大程度上取决于有效载荷的特性。

2)增加ADC向肿瘤组织的输送：例如靶向VEGF信号通路的药物，可能通过促进肿瘤血管正常化来改善ADC向肿瘤组织的输送。

3)联合后增强有效载荷活动和/或合成的杀伤力。

4)调节抗体靶蛋白表达：增加肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体－抗原结合。

5)增强抗原转换或降解的药物：可能会促进ADC药物的摄取和有效载荷的切割和释放等。

参考文献

[1] http://www.cde.org.cn、2022年CSCO会议资料等