PARP抑制剂是首款根据合成致死原理研发的抗癌药，自2014年奥拉帕利问世以来，全球已上市六款PARP抑制剂，分别是奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

在我国获批上市的有4款：奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。而辉瑞近期递交的甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊上市申请获NMPA受理，这是国内第5款申报上市的PARP抑制剂。

除了上述被批准上市的PARP药物之外，还有很多临床在研的药物，包括临床III期的Senaparib和Veliparib，临床II期的Venadaparib、Stenoparib和AZD5305等。

目前PARP抑制剂已经获批卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的适应症，但是随着相应临床试验随访时间的延长，临床数据显示卵巢癌患者使用鲁卡帕尼、奥拉帕利和尼拉帕利的死亡风险有所增加，所以在2022年FDA接连撤回奥拉帕利和鲁卡帕尼末线治疗卵巢癌的适应症以及尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症。

而且PARP抑制剂在使用过程中难免存在一些缺点，如疗效有限、药物耐药性、剂量依赖性毒性和有限的患者群体。

为了克服这些问题，一方面进一步对PARP抑制剂进行修饰开发下一代PARP抑制剂，另一方面采取联合用药或者双靶点抑制剂。与此同时也在开展其它靶向PARP新策略，如PARP的PROTAC和PARP抑制剂的前药。

1 PARP已上市药物

腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）家族有18种蛋白，其家族成员使用β-NAD+作为底物连续将ADP-核糖部分添加到靶蛋白上（PARsylation）催化蛋白翻译后修饰，基于催化活性可分为三类：1. monoPARPs，催化单ADP-核糖单元转移到其底物上，包括大多数PARP家族成员；2. polyPARPs，催化 poly-ADP-核糖单元转移到其底物上，包括 PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5b；3. PARP13，唯一一个在体外或体内都无法证明其催化活性的 PARP 家族成员[1]。

其中PARP1/2抑制剂开发最多，而近期PARP7的抑制剂也有进入临床开发阶段。

奥拉帕利是由阿斯利康开发的第一款PARP抑制剂药物，它的研发过程一波三折，曲折坎坷，幸运的是最后成功上市并且销量一直不错，这么多年一直在PARP领域占有绝对霸主的位置，去年的销售额达到26.38亿美元。

自2014年奥拉帕利问世以来，全球已上市六款PARP抑制剂，分别是奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利（图1）。在国内有4款药物获批上市，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

近期，NMPA受理了辉瑞递交的甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊上市申请，这是国内第5款申报上市的PARP抑制剂。

图1. 国内外上市的PARP药物

2 PARP上市药物获批适应症

目前PARP抑制剂已经获批卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的适应症。如2014 年，奥拉帕利首次获FDA批准上市，用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者。此后，其适应症不断拓展，在2017年获批卵巢癌维持治疗；2018年进入乳腺癌领域，获批用于BRCA突变转移性乳腺癌；2020年5月同月内获批两项适应症，包括一项贝伐珠单抗联合疗法，以及去势抵抗性前列腺癌适应症。

但获批之路并不是一帆风顺的，随着相应临床试验随访时间的延长，临床数据显示卵巢癌患者使用鲁卡帕尼、奥拉帕利和尼拉帕利的死亡风险有所增加，所以在2022年FDA接连撤回上述3个PARP抑制剂在卵巢癌的4个适应症：奥拉帕利和鲁卡帕尼末线治疗卵巢癌的适应症被撤回，尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症被撤回，以上适应症均为加速批准。

截至目前，PARP抑制剂获批适应症的详情如图2所示。

图2. PARP抑制剂获批适应症

3 下一代PARP抑制剂

PARP1抑制剂在开发过程中仍存在一些缺点，如疗效有限、药物耐药性、剂量依赖性毒性和有限的患者群体。

为了解决这些问题，下一代PARP抑制剂正在被大力开发，如临床III期的Senaparib和Veliparib，临床II期的Venadaparib、Stenoparib和AZD5305等，药企们对于PARP抑制剂的开发热情始终高涨（图3）。

图3. 部分临床在研抑制剂

4 代表性药物

1、Senaparib

Senaparib（JS109/IMP4297）是由君实生物和英派药业合作开发的PARP1/2抑制剂。

2023年4月11日，君实生物报告senaparib的一项III期FLAMES研究结果达到主要研究终点，FLAMES研究的期中分析结果表明，senaparib可显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），且不论患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表达如何，患者均可获益。该公司与英派药业将于近期与监管部门沟通递交该药品的新药上市申请事宜。

2、Venadaparib (IDX-1197)

Venadaparib是由Idience公司开发的特异性PARP1/2抑制剂。在OV_065患者来源的异种移植模型中，以高于12.5 mg/kg的剂量口服盐酸维纳达帕尼显着降低了肿瘤生长。直到给药后24小时，肿瘤内PARP抑制率保持在90%以上。Venadaparib的安全裕度比olaparib宽。值得注意的是，Venadaparib在同源重组缺陷的体外和体内模型中表现出良好的理化性质和卓越的抗癌作用，并具有更高的安全性（图4）[2]。

图4. Venadaparib临床前活性

3、Stenoparib（2X-121）

Stenoparib（2X-121）最初是由Eisai研发的一种独特的小分子双靶向抑制剂，可抑制聚ADP-核糖聚合酶（PARP 1和2）和端粒酶维持酶（Tankyrase 1和2）。Allarity从Eisai获得全球独家授权，它目前正在进行卵巢癌的2期测试。

4、AZD5305

AZD5305是由阿斯利康研发的PARP1抑制剂，奥拉帕利的中国化合物专利预计2024年到期，为了接棒奥拉帕利，阿斯利康仍在积极开发下一代PARP药物。

以奥拉帕利为首的第一代PARP抑制剂同时抑制 PARP1/2，血液学毒性对这类药物的应用产生了一定限制，而据研究显示，这部分不良反应与 PARP2 的抑制有关。基于此，阿斯利康已经开始开发两款具有差异性的下一代 PARP1选择性抑制剂AZD5305和AZD9574。

阿斯利康在2021年AACR 上公布了 AZD5305 的结构及临床前数据。AZD5305在具备显著PARP1-DNA 捕获活性的同时无PARP2活性，也不结合PARP家族任何其他成员。此外，AZD5305 具有优异的二级药理学和理化特性，在临床前动物模型中表现出高口服生物利用度[3]。

图5. A. AZD5305剂量反应在MDA-MB-436 BRCA1m TNBC异种移植物中的抗肿瘤功效，B. 在Capan-1 BRCA2m胰腺癌异种移植物中抗肿瘤功效

5、AZD9574

AZD9574也是由阿斯利康研发的一款新型可透脑PARP1抑制剂。在2022 AACR中，阿斯利康首次披露了其药物发现过程及临床前数据。结果显示，AZD9574对PARP1的选择性相较于PARP2和PARP家族其他成员超过8000倍，无论HRR状态如何，AZD9574在所有测试细胞株内均可抑制PARP1活性，其 IC50范围在0.3-2nM。

阿斯利康以乳腺癌脑转移的颅内异种移植模型评估了AZD9574的疗效，初步结果显示，3 mg/kg AZ9574对颅内病变的动物模型表现出了显著的肿瘤生长抑制作用，显著延长了荷瘤小鼠的生存期，有望为HRD+乳腺癌脑转移患者提供新的治疗方案[4]。

6、NMS-P293

NMS-P293是由NERVIANO Medical Sciences（NMS）研发的一种高选择性和脑渗透性 PARP1 抑制剂，不是外排蛋白PgP的底物，具有良好的BBB透过性，与PARP-2相比具有>200倍的选择性，抑制过氧化氢诱导的聚ADP-核糖（PAR）合成，IC50在个位数纳摩尔范围内，具有良好的ADME特性，导致携带BRCA突变乳腺癌异种移植物的小鼠完全肿瘤消退。

2022年9月21日，NMS宣布与默沙东达成了一项包含期权的合作协议，以共同开发NMS-P293。根据当前协议，默沙东将向NMS支付高达6500万美元前期款项（预付款和期权行权费）。此外，NMS 将有资格获得开发、监管和商业里程碑付款以及分级销售提成。

目前NMS-P293正处于临床I期开发阶段，与现有药物替莫唑胺（TMZ）联合用于治疗BRCA突变肿瘤患者和复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者。由于血脑屏障的存在和GBM的高度恶性，GBM的药物研发困难重重，临床需求高度未满足，NMS-P293可能为GBM的治疗带来新的希望。

7、RBN-2397

到目前为止，只有一个PARP7选择性抑制剂RBN-2397进入临床I期研究，对PARP7的IC50小于3 nM, 较其他家族成员的选择性大于50倍以上。目前正在对RBN-2397开展单独（NCT04053673）或联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（NCT05127590）的临床研究。

RBN-2397由Ribon Therapeutics开发，通过HTS发现苗头化合物，针对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）结合口袋关键区域的靶标相互作用进行了先导化合物的优化而得到。

PARP7可响应细胞应激（包括癌症中的基因组不稳定性）而被上调，并通过负向调节I型干扰素反应而抑制细胞应激反应。RBN-2397能够通过抑制肿瘤细胞中的PARP7，直接抑制细胞增殖并恢复I型干扰素信号，以刺激先天性或适应性抗肿瘤免疫应答。

8、噻奥哌瑞（thioparib）

近期Wang等人在EMBO Molecular Medicine杂志上报道抑制PARP1、PARP2和PARP7的克服奥拉帕利耐药的新一代PARP抑制剂噻奥哌瑞（thioparib）。

噻奥哌瑞体外抑制PARP1酶活性的IC50为0.4 nM、促进PARP1-DNA结合的EC50为25 nM，分别强于奥拉帕尼2.5倍和24倍。除诱导经典的PARP1依赖的DNA损伤蓄积、细胞周期阻滞与细胞凋亡外，噻奥哌瑞还以PARP1部分依赖的途径抑制同源重组（HR）修复功能和抑制PARP7-TBK1/IRF3通路激活I型干扰素信号通路，产生抗耐药和抗肿瘤免疫作用（图6）[5]。

图6. Thioparib的结构、活性和克服奥拉帕利耐药性

5 开发PARP抑制剂新策略

PARPi的耐药性的主要原因是BRCA1/2突变癌细胞HR修复活性的恢复。详细地说，BRCA1/2中的继发突变与原始突变导致的链终止子/移码的废除有关，导致全长 BRCA1/2 开放阅读框的恢复。因此，活性BRCA1/BRCA2蛋白表达被恢复，从而重新启动功能齐全的HR途径。除了BRCA1/2中其他突变介导的耐药性外，还提出了BRCA1启动子甲基化的减少/丧失，从而恢复了BRCA1的表达而导致对PARPi的耐药性。

为了克服耐药性，一方面进一步对PARP抑制剂进行修饰开发以发现下一代PARP抑制剂，另一方面采取联合用药，如2023年3月，强生旗下杨森（Janssen）公司则宣布向FDA递交了将PARP抑制剂尼拉帕利和醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）以双效片剂（DAT）形式的新药申请（NDA），联合强的松（prednisone）共同用于治疗BRCA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，或者双靶点抑制剂，如进入临床II期的Stenoparib，同时抑制PARP1/2和TNKS1/2，还有很多临床前在研的靶向PARP和其它靶点如HDAC、TOPO、BRD4、PI3K、HSP90、AChE和PD-L1等的抑制剂。

与此同时也在开展其它靶向PARP新策略，如PARP的PROTAC和PARP抑制剂的前药。

— 小结 —

自从2014年第一个PAPR抑制剂奥拉帕利上市以来，合成致死领域得到广泛的关注，其中PARP领域研究热情高涨，目前国内外已经有6款药物获批上市，而近期辉瑞的甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊上市申请获NMPA受理，成为国内第5款申报上市的PARP药物。

合成致死是一个很大的领域，除了PARP之外，还有很多其它的靶点受到重视，如WEE1、ATR、ATM和PRMT5等。虽然目前还没有靶向其它合成致死靶点的药物获批上市，但是也有很多药物在临床研究，尤其是WEE1抑制剂，已经有进入临床III期的药物。

未来合成致死领域研究重点一方面是固守PARP靶点，进行差异化设计，比如对PARP家族蛋白中的其他亚型进行药物开发抑或是通过下一代PARP抑制剂的开发克服耐药性问题，另一方面是开发其它合成致死靶点的药物。

参考文献：

1.Nan Li, and Junjie Chen, ADP-Ribosylation: Activation, Recognition, and Removal, Mol. Cells 2014; 37(1): 9-16.

2.Venadaparib Is a Novel and Selective PARP Inhibitor with Improved Physicochemical Properties, Efficacy, and Safety, Mol Cancer Ther. 2023;22(3):333-342. doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0068

3.Giuditta Illuzzi, Anna D Staniszewska, et.al,  Preclinical Characterization of AZD5305, A Next-Generation, Highly Selective PARP1 Inhibitor and Trapper, Clin Cancer Res. 2022 Nov 1;28(21):4724-4736.

4.Kunzah Jamal, Anna Staniszewska, et.al, Abstract 2609: AZD9574 is a novel, brain penetrant PARP-1 selective inhibitor with activity in an orthotopic, intracranial xenograft model with aberrant DNA repair, Cancer Res (2022) 82 (12_Supplement): 2609.

5.Li-Min Wang, Pingyuan Wang et.al, Thioparib inhibits homologous recombination repair, activates the type I IFN response, and overcomes olaparib resistance, EMBO Molecular Medicine 15: e16235, 2023.