近日，特宝生物宣布，与Aligos Therapeutics （简称“Aligos”）就治疗肝炎的核酸技术签署研究合作与开发协议，双方将对基于该核酸技术产生的寡核苷酸化合物（“siRNA”）进行合作研发。根据协议条款，Aligos授予特宝在中国区域内对该核酸技术进行研究开发和商业化的独家选择权，特宝将就此项许可和合作研发向Aligos支付预付款和研究合作资金共计700万美元，并分阶段支付许可技术的产品开发、上市销售里程碑费用（最高不超过1.09亿美元）以及按产品净销售额的一定比例计算的特许权使用费。

今日，康诺亚和大睿生物宣布在慢性肾炎领域展开合作，共同开发同类首创siRNA药物。根据合作条款，大睿生物将使用自有知识产权的RAZOR™平台来发现和寻找针对慢性肾炎相关新靶点的siRNA先导化合物，康诺亚将贡献临床研究和转化医学专业知识和能力。双方已达成约定，未来将进一步共同开发和商业化从这些发现工作中产生的全球候选治疗产品。该项目预计2024年上半年进入临床阶段。

一、核酸药物的发展历程

核酸药物可分为小核酸药物和mRNA类药物两类，小核酸药物一般包括十几到几十个碱基对的寡核苷酸序列，广义的小核酸药物既包括RNAi药物（siRNA），也包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸适配体等。目前上市产品主要集中在siRNA及ASO。

小核酸药物的发展并非一帆风顺，也曾因稳定性、安全性等问题一度被各大药厂停止开发。近年来随着相关技术的突破和相关药物的成功获批上市逐渐引起关注，行业发展开始加速。

二、siRNA的作用机理

siRNA药物主要通过RNAi机制进行调控，是长双链RNA被剪切为短双链RNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合使之降解，沉默相应基因的表达。

合成的siRNA通过内吞作用进入胞质溶胶，随后与胞质RNAi酶（Dicer和TRBP）相互作用，通过Dicer介导或非Dicer介导的途径与Ago2蛋白形成RLC(RISC-loading complex)，RLC中的siRNA在RNA解旋酶的作用下解链，正义链脱落，反义siRNA再与体内一些酶结合形成RNA诱导的沉默复合物(RISC)。RISC与靶标mRNA的同源区进行特异性结合，在结合部位切割mRNA，被切割后的断裂mRNA随即降解。

三、小核酸药物的优势

与传统药物相比，小核酸药物基于碱基互补配对原则以mRNA或其他RNA为靶点，作用于表达蛋白的上游过程，不受靶点成药性的限制。可以通过递送系统进入胞内发挥作用，对细胞内和细胞外的蛋白表达都可以进行调控；

真核生物基因组中，约90%的基因是转录基因，然而仅3%左右编码蛋白质，绝大部分都会转录为非编码RNA，发挥其他的作用。小核酸药物除了靶向编码RNA外，还可以设计为靶向非编码RNA，相比小分子/抗体药物拥有更广阔的治疗前景。

四、小核酸药物的研发

截至目前，全球共有15款小核酸药物获批上市。其中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，共有11款针对遗传罕见病（纯合子家族性高胆固醇血症、脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变、急性肝卟啉症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病），2款针对眼科疾病（巨细胞病毒视网膜炎、新生血管性年龄相关性光斑变性），1款针对心血管疾病（高胆固醇血症），1款针对代谢性疾病（原发性高草酸尿症）。

从全球临床适应症来看，随着小核酸药物研发热情上涨，覆盖靶点增加，在研适应症也趋向多样。目前肿瘤已成为小核酸药物临床管线占比最多的适应症，达24%，其余还有遗传病（22%）、感觉器官疾病（13%）、心血管系统疾病（12%）等。

siRNA作为一种新技术，国外企业22%siRNA管线以罕见病研发为主。但是基于国内用药现状，目前国内布局小核酸的企业超过80%siRNA管线集中在常见疾病。

siRNA肝靶向递送技术较为成熟，国内与肝脏代谢相关的心血管系统疾病siRNA管线占比约39%，siRNA在该领域的研发已“卷”，瑞博、舶望管线处于临床1期，君实已申报临床；肝病领域siRNA管线数量也在攀升，占比约29.3%，齐鲁、舒泰神、浩博、恒瑞、瑞博等相关管线均处于临床阶段；肾病领域siRNA研发需突破递送难题，进入研发管线目前较少。

国内企业在心血管、肝、肾等代谢领域的siRNA布局

参考资料

1、各公司官网

2、中信建投、德邦证券