“糖尿病”+“减重”的双重功效，使得GLP-1受体（GLP-1R）靶点成为近年糖尿病和医美赛道的研发热点。目前有十几种GLP-1R激动剂（GLP-1RA）获批上市，在国内就有8种GLP-1RA获批上市，但是它们都是多肽类药物，大多是皮下注射给药，全球只有一种借助于SNAC促溶剂制成的口服索马鲁肽（Rybelsus）获批上市，而国内还没有口服GLP-1RA上市。

多肽类药物通常会被胃酸破坏失活，引发生物利用度低和药物成本高等问题，口服索马鲁肽对服药时间、饮食有诸多限制，生物利用度也只有1%左右，在服药前后30分钟不能喝水或进食，并且剂量显着大于批准的周注射制剂的剂量。所以礼来和辉瑞等把目光瞄向口服小分子GLP-1RA，小分子药物相对于大分子来说有合成简单、结构稳定和生物利用度高等优点，目前全球还没有口服小分子GLP-1RA获批上市，礼来的LY3502970、辉瑞的Danuglipron和PF-07081532是目前进展最快的三种药物。

糖尿病是一个很大的领域，治疗药物多样，在我国GLP-1RA的渗透率很低，未来有很大的增值空间，但是口服小分子GLP-1RA不仅要与已有的多肽类GLP-1RA竞争，还需要与GLP-1多靶点药物竞争，如礼来的替尔泊肽和 GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂 LY3437943等，未来能占有多少份额还需进一步努力。

GLP-1RA不仅在降糖和减肥领域大放光彩，研究发现GLP-1RA在阿尔兹海默症和非酒精性肝炎等领域也有效。

GLP-1RA领域之前基本被诺和诺德和礼来霸占，如今辉瑞也加入争夺战，在口服小分子GLP-1RA领域，辉瑞和礼来谁会抢占先机尚未可知。

1 糖尿病与GLP-1

在最近的几十年中，糖尿病在全世界的患病率一直在上升，并且这种趋势将继续下去。2019年的估计值表明，全球大约有4.63亿糖尿病患者，中国约有1.10亿糖尿病病例，是全球患病人数最多的国家。目前全球肥胖患者和2型糖尿病患者未满足需求巨大，预计到2030年，全球肥胖症患者将达到11.2亿，2型糖尿病（T2D）患者将达到6.43亿。

糖尿病是困扰很多人的一种慢性病，分为1型糖尿病（T1D）和T2D。T1D的特征是胰岛素分泌不足，需要每日输入胰岛素，而T2D则是人体无法有效利用胰岛素所致。所以，治疗糖尿病的药物，绝大部分都是针对T2D，有少数可能同时也对T1D管用。

肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称，在人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropicpeptide，GIP）和胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），它们分别与其受体GIPR和GLP-1R结合影响后续生理过程（图1）[1]。

图1. GIP和GLP-1结构与作用机制

GLP-1是一种多肽类激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织。

自从1987年发现GLP-1可以刺激胰岛素的分泌依赖，人们就开始尝试利用GLP-1来治疗2型糖尿病。然而GLP-1在体内半衰期短，易被DPP-4降解失活，限制了其作为药物的使用。所以后续人们致力于开发GLP-1类似物即GLP-1RA，最终在2005年，首个GLP-1RA艾塞那肽（Exenatide）被FDA批准用于辅助治疗2型糖尿病的血糖控制。

GLP-1RA由于降糖效果强、低血糖风险低（单药）、减肥效果好和心血管获益等优势而受到广泛关注，GLP-1类产品正在快速增长，市占率有望持续提升。2022年，GLP-1市场规模超过200亿美元，超过胰岛素，并在降糖与减重两大领域不断挖潜。据预测，2022年到2030年，中国GLP-1RA市场规模将从56亿元增长至158亿元，复合增速14%。随着越来越多的GLP-1用药获批，GLP-1整体渗透率有望持续提升。

目前全球有多款GLP-1RA被批准上市，在国内上市的GLP-1RA就达到8款，包括短效/速效制剂贝那鲁肽、艾塞那肽和利司那肽以及长效制剂利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽和司美格鲁肽（图2）。

图2. 获批上市的GLP-1RA

上市的GLP-1RA均是多肽类药物，通常会被胃酸破坏失活，也就会引发生物利用度低、药物成本高的问题，除2019年9月美国上市的口服索马鲁肽（Rybelsus）为一天一次片剂，其他均为注射给药。

今年3月24日，诺和诺德公布了口服索马鲁肽的PIONEER PLUS IIIb期试验的主要结果：口服索马鲁肽14mg、25mg和50mg时，HbA1c分别减少1.5%、1.9%和2.2%，体重分别减少4.5kg、7.0kg和9.2kg，研究结果积极（图3）。

图3. 口服索马鲁肽的IIIb期试验主要结果

然而口服索马鲁肽对服药时间、饮食有诸多限制，生物利用度也只有1%左右，在服药前后30分钟不能喝水或进食，并且剂量显着大于批准的每周一次注射制剂的剂量。

基于此人们开始角逐口服小分子GLP-1RA市场，口服GLP-1R小分子以其给药优势，未来将占据整体GLP-1RA市场可观的份额。

截至目前，全球尚无口服小分子GLP-1RA药物上市，近期礼来GLP-1R口服激动剂LY3502970启动III期，辉瑞也有两款口服激动剂danuglipron和PF-07081532在临床研究中，除此之外，国内也有很多药企布局口服GLP-1R激动剂，如齐鲁锐格的RGT-075、信立泰的SAL0112片、先为达生物的XW014、诚益生物的ECC5004和硕迪生物的GSBR-1290等（图4）。

图4. 口服小分子GLP-1R激动剂

2 代表性药物

1、LY3502970

LY3502970（Orforglipron）是中外制药开发的一种可口服的小分子GLP-1R激动剂。2018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款获得该产品的全球开发权和商业化权。该产品已于今年3月在中国申报临床。

临床前研究表明，LY3502970降糖效果与艾塞那肽相当。在食蟹猴中进行的药代动力学实验结果显示，LY3502970的半衰期为3.4~4.6h，生物利用度达到21~28%（图4）[2]。

图4. LY3502970的结构与活性

去年EASD年会上，礼来报道了LY3502970的一项I期临床试验（N=68）结果：在治疗第12周，不同剂量LY3502970组患者的最大血药浓度范围为60-236ng/mL，中位血药浓度达峰时间为4-8h。此外，不同剂量LY3502970组患者的HbA1c降幅为1.5%-1.8%（安慰剂组降幅为0.4%），减重幅度为1.6-5.0kg（安慰剂组体重增加0.5kg）。

礼来在今年4月27日启动LY3502970治疗II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4试验，这是口服小分子GLP-1受体激动剂在全球范围内的第一项注册性临床。

2、Danuglipron和PF-07081532

辉瑞之前错过了GLP-1多肽类药物领域，但是在口服小分子GLP-1RA领域，辉瑞有两款靠前的药物，分别是Danuglipron（PF-06882961）和PF-07081532。

Danuglipron是第一个完成I期临床试验的口服小分子GLP-1RA。辉瑞在去年的EASD会议上展示了Danuglipron的两项中期试验（美国2a期和全球2b期试验，均针对2型糖尿病患者）的结果。2a期试验还招募了一小群肥胖和非糖尿病患者；对这些患者进行了安全性评估，但未评估疗效。

如果仅考虑疗效，较高剂量的Danuglipron在交叉试验的基础上看起来比Rybelsus更好，至少在减肥方面是这样。然而，在降低血糖方面，PF-06882961没有一个剂量能比得上14 mg的Rybelsus（降低HbA1c水平1.4%）（图5）[3]。

图5. Danuglipron和Rybelsus在降糖和减重方面效果比较

Danuglipron在较高剂量80mg-200mg，每日两次，耐受性不佳，在2a期试验中分别有高达29%和22%的糖尿病患者出现呕吐和腹泻。由于这些是唯一可以支撑Rybelsus的剂量，因此找到治疗窗口可能很棘手。

在肥胖患者中，Danuglipron的耐受性也是一个问题：46%的人在接受Danuglipron 200mg HF治疗后出现呕吐，尽管只有5%的人患有腹泻，但肯定会引发对辉瑞项目未来适应症扩展的质疑。

EASD会议上PF-07081532在51名糖尿病患者中提供的1期试验数据显示：最高剂量比安慰剂降低血糖1%，体重减轻2.7公斤。

像 Danuglipron一样，PF-07081532在减肥方面击败了 Rybelsus，但没有在血糖方面击败了 Rybelsus，尽管必须考虑更早的时间点；也许随着治疗时间的延长，性能会有所改善。

图6. PF-07081532和Rybelsus在降糖和减重方面效果比较

但是PF-07081532耐受性明显很差。最高剂量时恶心率达到88%，38%的患者出现呕吐，50%的患者出现腹泻。

辉瑞计划基于疗效、安全性和给药剂量将选择1个候选药推进3期临床，具体选哪一个化合物可能有口服用药频率和安全性方面的考虑。

通过辉瑞公布在ClinicalTrial.gov上的结果分析，在三个II期临床实验中，PF-06882961均有增加患者舒张压的趋势，此外也有增加转氨酶的倾向即肝毒风险，而且辉瑞在该项目很早就公布了PF-06882961的化合物结构，另一款药物PF-07081532每日只需口服1次，使用频率更占优势（图7）[4]，目前，基于已完成的临床试验，PF-07081532 已经启动了 2b 期临床（登记号：NCT05579977），预计在 2024Q1 完成；Danuglipron 的 2b 期临床（登记号：NCT04707313）也在进行中，预计 2023H2 完成，很有可能会推PF-07081532进入III期临床。

图7. PF-07081532的PK性质

3、RGT-075

RGT-075是由锐格医药研发的一种新型、口服生物可利用的小分子GLP-1 RA，已在T2DM动物模型中显示出治疗潜力。去年锐格公布了一项以调查健康成年志愿者单次递增口服剂量 RGT-075（15-280 mg）的安全性、耐受性和药代动力学的1期随机、双盲、安慰剂对照试验。

研究结果显示单次口服剂量的RGT-075（15-280mg）导致Cmax，AUClast和AUCinf的线性增加，剂量递增至240 mg，平均消除半衰期范围为6.3-11.7小时，RGT-075的肾清除率低至可忽略不计。在健康志愿者中，15-280毫克之间的单次RGT-075剂量是安全且耐受性良好的。RGT-075作为T2DM每日一次口服疗法的进一步临床开发正在进行中。

但是RGT-075有很大的争议，辉瑞曾于去年起诉两名前雇员，认为他们剽窃了辉瑞的商业机密，抄袭了PF-06882961的成果，该诉讼已由美国康涅狄格州联邦法院受理，目前，该诉讼已由美国康涅狄格州联邦法院受理，由于跨国专利诉讼一般很漫长，目前此案并没有最新的进展。

4、GSBR-1290

GSBR-1290是由硕迪生物研发的一种口服小分子GLP-1RA，用于治疗T2DM和肥胖患者。GSBR-1290与GLP-1R结合并激活，这些受体存在于胰腺的β细胞上，在胰岛素分泌中起作用。

2022年9月，在FDA的许可下，该公司已完成了GSBR-1290的1期单次递增剂量研究，结果表明GSBR-1290耐受性良好，表现出剂量依赖性PK和PD活性。2023年1月启动了1b期多次递增剂量研究，并预计于2023年下半年启动2型糖尿病和肥胖症的2a期概念验证研究。

5、HDM1002

HDM1002片是由中美华东自主研发并拥有全球知识产权的小分子药物，是具有口服活性、强效和高选择性的GLP-1RA。近期，HDM1002片的IND申请获得美国FDA批准，同意开展I期临床试验，适应症为成人T2DM，且HDM1002片也于2023年5月15日获得CDE的获批临床（默示许可）。

— 小结 —

糖尿病患者人数逐年增加，随着GLP-1RA的发现糖尿病的市场格局也在发生变化，“糖尿病”+“减重”的双重功效，使得GLP-1R靶点成为近年糖尿病和医美赛道的研发热点。

GLP-1RA这一领域蕴藏巨大的商机，诺和诺德和礼来在多肽类GLP-1RA领域大获全胜，尤其是诺和诺德的司美格鲁肽，于去年创造近百亿美元的销售佳话， 2023Q1销售额达到42亿美元，全年有望突破200亿美元，成为名副其实的重磅炸弹。

但是司美格鲁肽是多肽类药物，诺和诺德利用Eligen技术中的SNAC作促进剂实现了索马鲁肽制剂的口服，但是生物利用度极低，服药时间、饮食有诸多限制，所以礼来和辉瑞等把目光转向口服小分子GLP-1RA。

国内目前还没有口服小分子GLP-1RA上市，礼来的LY3502970是目前进展最快的口服小分子GLP-1RA，于今年4月27日启动治疗II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4试验，辉瑞有两款靠前的药物Danuglipron和PF-07081532，在头对头试验中， Danuglipron和PF-07081532在减肥方面击败了 Rybelsus，但没有在血糖方面击败了 Rybelsus，辉瑞计划推其中一种进入III期临床，未来效果究竟如何还需看进一步临床试验。

除了降糖，GLP-1是目前还是减肥市场上最热门的靶点，司美格鲁肽（Wegovy）更是成为被马斯克推荐的减肥药。而且GLP-1在阿尔兹海默症、非酒精性脂肪肝（NASH）、帕金森病等疾病领域也展现很大的潜力。

据ClinicalTrials显示，诺和诺德的司美格鲁肽在海外开展AD的国际多中心III期临床，2021年11月诺和诺德GLP-1司美格鲁肽片剂在中国启动III期临床，针对轻度阿尔兹海默症。

去年7月份，默沙东登记了一项Efinopegdutide (MK-6024) vs司美格鲁肽治疗NASH的头对头IIa期临床试验。而Efinopegdutide是一款GLP-1/GCGR双重激动剂。

GLP-1RA巨大的市场和商机吸引很多药企前仆后继，国内也有很多药企布局口服小分子GLP-1RA领域，包括锐格医药、信立泰、先为达生物、诚益生物和硕迪生物等。未来能否在口服小分子GLP-1RA领域分一杯羹仍需努力。

参考文献

1.Ryan A. Lafferty, Peter R. Flatt and Nigel Irwin, GLP-1/GIP analogs: potential impact in the landscape of obesity pharmacotherapy, EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY.

2.Takahiro Kawai, Bingfa Sun, et.al, Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist, PNAS, November 24, 2020, vol. 117, no. 47, 29959–29967.

3.EASD 2022 – Pfizer’s oral GLP-1s struggle for a therapeutic window | Evaluate

4. Analyst and Investor Call to Review Oral GLP-1 Data