导言

TCR-T疗法是一种潜在的抗肿瘤细胞免疫疗法，需通过MHC分子识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工，进而激活T细胞发挥抗肿瘤作用。该疗法受MHC分子的限制，难以开发通用型TCR-T疗法药物，且TCR-T疗法细胞活化过程较为困难，肿瘤细胞易发生逃逸。

近3年全球TCR-T赛道融资热潮持续高涨，国外TCR-T新锐公司T-knife、Neogene Therapeutics、Affini-T等均完成超亿元的A轮融资。在2022 ASCO年会上，TCR-T细胞疗法的领军企业Adaptimmune更是公布了Afami-cel关键临床数据：Afami-cel在大量预处理患者中的总体反应率为36%，中位反应持续时间为52周，已达到了疗效的主要终点。今年年初，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购Neogene，正式加入TCR-T 细胞治疗赛道。

国内也越来越多的企业加入TCR-T疗法赛道。目前国内进展较快的TCR-T企业包括：天科雅、香雪精准、华夏英泰、宾德生物、可瑞生物、优替济生、深圳因诺免疫等。

一、TCR-T疗法简介

T细胞受体工程化T细胞疗法（T-cell receptor engineered T cell therapy，TCR-T）不受靶细胞表面抗原表达的限制，是一种潜在的抗肿瘤细胞免疫疗法[1]。

TCR-T与嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）均是利用经基因修饰改造的T淋巴细胞获得肿瘤抗原特异性。

图1 CAR-T和TCR-T的细胞治疗示意图 数据来源：DOI: 10.1177/1533033819831068

据报道，TCR-T疗法与CAR-T疗法的抗原识别机制并不相同[2]。TCR位于T细胞表面，具有α和β链，可与CD3以非共价键的形式结合，并通过特异性主要组织相容性复合体（MHC）分子明确识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工，进而激活T细胞发挥抗肿瘤作用。而CAR-T细胞仅能与肿瘤细胞表面蛋白结合，因此TCR-T疗法具有更广泛的靶点。然而，TCR-T细胞需要MHC才能识别靶标，由于MHC的多样性，尚无通用型TCR-T疗法药物；且TCR-T疗法细胞活化过程较为困难，肿瘤细胞易发生逃逸[3]。

二、TCT-R临床试验进展

据文献报道[4]，美国国立卫生研究院（NIH）的Steven Rosenberg于2004年发起首个TCR-T试验（NCT00085462），此后新启动的临床试验数量逐年增加。以“TCR”为主题在clinicaltrials.gov数据库进行检索，目前已有148项TCR-T临床试验，具体分布情况如下图所示。

图2 TCR-T临床试验申请趋势 注：上述数据按临床试验开展时间统计，截至2023年5月的公开数据（含预计开展时间）数据来源：药渡咨询

从地区上看，超过半数的TCR-T临床试验在美国开展，其次为中国及英国，临床试验占比分别达到16.89%、5.41%。

图3 TCR-T临床试验开展地区统计 注：上述数据按临床试验开展时间统计，截至2023年5月的公开数据（含预计开展时间）数据来源：药渡咨询

从适应症上看，TCR-T疗法主要用于治疗实体瘤，其次为血液恶性肿瘤，此外还可用于抗感染领域，如HIV感染、CMV感染及EBV感染。

图4 TCR-T临床试验适应症分布 注：上述数据按临床试验开展时间统计，截至2023年5月的公开数据（含预计开展时间）数据来源：药渡咨询

根据国家癌症中心最新统计数据[5]，2016年中国肿瘤新发患者约406.4万人，粗发病率为293.91/10万人，且仍持续上升，可见中国肿瘤负担仍较为沉重。随着TCR-T疗法需求的迅速增长，预计中国TCR-T疗法行业市场规模将从2021年的387.0亿元增长至2025年的1041.4亿元，年复合增长率达到28.1%[6]。

三、TCT-R在研管线及技术平台

01 在研产品管线

目前，全球已获批的TCR-T疗法药物仅有Tebentafusp-tebn（商品名为Kimmtrak®），该药物由Immunocore研发，于2022年1月被FDA批准用于HLA-A*02:01阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。

据《Nature》报道[7]，截至2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中CAR-T疗法仍然数目最多，达到1432项；而TCR-T疗法仅有269项，临床前品种占据75%。

据调研，全球已进入临床的TCR-T疗法药物共计63项，其中申请上市有1项，临床II期（含临床I/II期）有23项，临床I期有34项，临床申请有5项；临床II期及以上项目如下表所示。

表1 全球临床II期及以上在研TCR-T疗法药物

注:完整药物列表，请添加二维码获取 数据来源：药渡数据库及公开新闻报道

在研靶点上，全球可明确靶点的TCR-T疗法临床在研总计43个，共涉及32个靶点，主要集中于NY-ESO-1、AFP、HBsAg、MAGEA1、Mesothelin等靶点，具体分布情况如下图所示。

图5 靶点聚集情况 数据来源：药渡咨询

由上图可知，同靶点的临床在研项目数量≥2的靶点总计5个，其中NY-ESO-1靶点的聚集度最高，共计8个临床在研项目。

据报道[8]，NY-ESO-1属于癌-睾丸抗原，能够在精原细胞、初级精母细胞、卵原细胞和胎盘以及黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤中表达。由于血睾屏障使睾丸成为人体的免疫豁免器官之一，NY-ESO-1被认为是一种很有前景的肿瘤免疫治疗靶点。其他所涉及的癌-睾丸抗原还包括MAGEA4、MAGEA10、MAGEA3等。

此外，TCR-T疗法还涉及分化抗原（如MART-1）、病毒抗原（如HBsAg）、过度表达的抗原（如Mesothelin）等。

在研发企业上，在研项目数量≥2的企业分布情况如下图所示。

图6 在研项目≥2的研发企业分布情况 注：未包含与中国企业共同开展临床研究的科研机构；数据来源：药渡咨询

由上图可知，在上述12家研究机构中，国外企业仍占据主体，其中美国国立癌症研究所涉及的在研项目最多，达到6项，其中4项与吉利德子公司Kite Pharma共同开发；其次为葛兰素史克及TScan Therapeutics，均有5项在研项目。

中国企业共涉及4家，分别为天科雅生物、科士华生物（TCRx Therapeutics）、华夏英泰、香雪制药，在研项目数除天科雅生物为4项，其余均为2项。其中，天科雅生物有3项与陆军军医大学第二附属医院共同开发，华夏英泰2项均和河北燕达医院共同开发，香雪制药有1项和中山大学共同开发。

02 技术平台概览

考虑药物进展及在研项目情况，选取Immunocore、Adaptimmune、TCR2Therapeutics及香雪精准等4家代表性企业对TCR-T疗法技术平台进行对比分析。

表2 TCT-R疗法技术平台对比

注：完整列表请添加二维码获取 数据来源：官网/年报/新闻[9-11]

如上表所述，上述4家企业均已上市（含母公司），其中Immunocore及Adaptimmune均位于英国，TCR2 Therapeutics与香雪生命科学研究中心分别来自于美国及中国。

在技术平台上，Immunocore的核心技术均来源于ImmTAXTM（Immune mobilizing monoclonal tcrs against X disease）平台，该平台可通过改变效应子区域而靶向多种抗原，拓展疾病领域，目前已涉及肿瘤、传染病和自身免疫疾病，并衍生出ImmTAC、ImmTAV、及ImmTAAI平台。

Adaptimmune开发的SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor，特异性肽段增强亲和力受体）T细胞平台可以使T细胞工程化靶向并消除实体瘤等多种癌症。

TCR2 Therapeutics研发的TRuCTM平台能够独立于HLA识别肿瘤细胞表面高度表达的抗原。

香雪生命科学研究中心已建立TCR-T完整的技术平台及工艺，覆盖产品开发、生产及质控管线，能够开发出高强特异性的新一代抗肿瘤TCR-T细胞治疗新药。此外，香雪生命科学研究中心总裁李懿教博士曾任职于Immunocore，并在Immunocore任职期间发明了TCR的引导进化技术并以此分离优化出了全球第一个人源高亲和可溶性TCR[12]。

在产品进展上，Immunocore研发的Tebentafusp-tebn已上市，Adaptimmune的艾基奥仑赛已进入申请上市阶段，香雪精准研发的产品最快进展至临床II期，TCR2 Therapeutics的产品最快进展至临床I/II期。

综合上述，Immunocore的ImmTAXTM平台应用领域最为广泛，技术最为成熟；而其余3家企业的TCR-T平台仅适用于肿瘤，其中香雪制药旗下的香雪生命科学研究中心已建立TCR-T完整的技术平台及工艺，产品进展位居国内前列。

四、总结

TCR-T疗法是一种潜在的抗肿瘤细胞免疫疗法，需通过MHC分子识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工，进而激活T细胞发挥抗肿瘤作用。该疗法受MHC分子的限制，难以开发通用型TCR-T疗法药物，且TCR-T疗法细胞活化过程较为困难，肿瘤细胞易发生逃逸。

在临床试验上，TCR-T临床试验主要在美国开展，其次为中国及英国；适应症主要涉及实体瘤，其次为血液恶性肿瘤，此外还可用于抗感染领域，如HIV感染、CMV感染及EBV感染。随着中国肿瘤负担加剧，对TCR-T疗法的需求将迅速增长，预计中国TCR-T疗法行业市场规模将从2021年的387.0亿元增长至2025年的1041.4亿元。        在研管线上，目前全球仅有Immunocore研发的Tebentafusp-tebn获批上市，该药物可用于治疗葡萄膜黑色素瘤。据《Nature》报道，截至2022年4月15日，全球TCR-T疗法仅有269项，临床前品种占据75%。另据调研，全球已进入临床的TCR-T疗法药物共计63项，其中申请上市有1项，临床II期（含临床I/II期）有23项，临床I期有34项，临床申请有5项；在研靶点上，全球可明确靶点的TCR-T疗法临床在研总计43个，共涉及32个靶点，主要集中于NY-ESO-1、AFP、HBsAg、MAGEA1、Mesothelin等靶点；在研项目数量≥2的企业有12家，在上述12家研究机构中，国外企业仍占据主体，其中美国国立癌症研究所涉及的在研项目最多，达到6项，其中4项与吉利德子公司Kite Pharma共同开发；其次为葛兰素史克及TScan Therapeutics，均有5项在研项目。中国企业共涉及4家，分别为天科雅生物、科士华生物（TCRx Therapeutics）、华夏英泰、香雪制药，在研项目数除天科雅生物为4项，其余均为2项。       

在研平台上，Immunocore的ImmTAXTM平台应用领域最为广泛，适用于肿瘤、传染病和自身免疫疾病，且拥有1项上市产品，技术最为成熟；而Adaptimmune、TCR2Therapeutics及香雪生命科学研究中心等3家企业的TCR-T平台仅适用于肿瘤，其中香雪制药旗下的香雪生命科学研究中心已建立TCR-T完整的技术平台及工艺，TAEST-16001的研究进展位居国内前列。