据统计，2022年FDA的药物评价与研究中心批准了37个新药，相比近五年来有所下将，但高于每年34个的平均值。

图1. FDA批准新分子（NME）和生物制剂（BLA）药物数量

肿瘤药物继续在批准名单中占据主导地位，10个新的肿瘤药物占批准药物的27%。皮肤科和非恶性血液病适应症的批准数量高于5年的平均水平，而感染性疾病和神经内科的批准数量相对较少。

图2.FDA批准药物治疗领域

值得关注的是FDA批准药物扩展到了新的靶标领域，例如，礼来公司的替泽帕肽（tirzepatide）是一种肽类药物，它模拟胰高血糖素样肽1 (GLP1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)来控制2型糖尿病患者的血糖水平。GLP1的合成版本于2005年首次被批准，但Lilly的共激动剂也是第一个模拟GIP的药物。

单独或联合使用tirzepatide的降血糖活性优于阳性对照药,新批准的药物也提供了减肥的好处，在剂量水平上约为6.5-14%。据说这是迄今为止批准的治疗2型糖尿病最有效的药物。临床试验表明超过2 500名肥胖或超重但没有糖尿病的患者中，tirzepatide在72周时体重下降了15-21%，而安慰剂为3%。预计其可以在2023年获得批准，该药全球销售额峰值可达108亿美元。

百时美施贵宝（BMS）的德卡伐替尼Deucravacitinib是第一个氘代的TYK2及酶抑制剂，在两个Ⅲ期临床试验中，近1700名银屑病患者被随机分配到deucravacitinib、Amgen的PDE4抑制剂阿普斯特或安慰剂。结果表明德卡伐替尼效果优于阿普斯，后者为安进每年贡献了20亿美元的收入。

Moderna的mRNA的COVID-19疫苗Spikevax也于2022年获得FDA完全批准。Moderna预计2022年该疫苗销售额高达190亿美元。

最新批准的用于治疗癌症的药物也改变了传统的靶标和商业模式。例如，BMS公司的LAG3阻断剂relatlimab获得了期待已久的免疫检查点抑制剂类的扩展。与10多年前发起免疫肿瘤学革命的CTLA4和PD1/PDL1靶向药物一样，LAG3靶向药物释放了癌细胞的免疫系统。FDA批准了relatlimab联合BMS的PD1靶向纳武单抗（nivolumab）治疗晚期黑色素瘤，其中抗体组合比单独纳武单抗提供更好的中位无进展生存期。

Relatlimab 联合纳武单抗现在将与既定的治疗标准纳武单抗+ CTLA4阻断剂易普利姆玛竞争。这些组合的头对头试验尚未进行，并且从关系型单抗加纳武单抗获得的总生存数据尚不成熟。但迄今为止的数据表明，新的组合方案可能具有相当的疗效和较低的毒性。预计其销售峰值将达到23亿美元。

阿斯利康的CTLA4阻断剂tremelimumab同时突出了验证检查点抑制剂靶点的困难路径。2011年美国FDA批准了BMS的首个CTLA4阻断剂ipilimumab，为免疫检查点抑制剂提供了一个基础的监管绿灯。Tremelimumab当时处于Ⅲ期试验，但又花了11年时间才通过监管机构。它是目前美国上市的第二种抗CTLA4单抗，FDA批准tremelimumab用于不可切除的肝细胞癌。

随着Immunocore的tebentafusp的批准，一个新的双特异性T细胞生物制剂的迭代已经到来。大多数双特异性T细胞受体依赖抗体结构域将癌细胞带到T细胞附近。但是tebentafusp融合了一个gp100-HLA靶向的T细胞受体(TCR)结构域结合癌细胞和一个CD3结合的抗体结构域招募T细胞。FDA批准了该生物制剂用于既往未治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者。

TCR与MHC-肽类抗原结合，而不是与细胞表面表达的蛋白质结合，因此可以打开肿瘤学的新大门。Immatics是几个开发TCR治疗管道的公司之一，他们的研究扩展了免疫药物靶向领域。

另一个双特异性T细胞衔接器承担了流行的BCMA目标。Johnson公司的teclistamab使用BCMA靶向抗体臂结合多发性骨髓瘤细胞和CD3靶向臂与T细胞接触。在三分类暴露的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中获得批准。

GSK公司的belantamab mafodotin是首个获得FDA批准的BCMA靶向治疗药物，但该公司在2022年通过验证性Ⅲ期试验未能显示获益后将其撤出市场。

相比之下，Roche公司的双特异性抗体mosunetuzumab结合淋巴瘤细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3。FDA在一项Ⅱ期临床试验的基础上批准了该双特异性抗体用于既往至少接受过两种治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，包括既往抗CD20单抗。双特异性抗体联合用药的Ⅲ期试验正在滤泡性淋巴瘤中进行，其他癌症环境中的Ⅱ期试验也在进行。在晚期发育中，BCMA和CD20是T细胞双特异性制剂的首要靶点。

Mirati的KRAS-G12C靶向小分子adagrasib为不可靶向的KRAS GTPase的共价抑制剂的开发带来了新的曙光。FDA在Ⅱ期试验的基础上批准了Mirati的药物，用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)患者。KRAS G12C抑制剂的后续治疗在临床上是一个拥挤的管道，药物开发者希望通过大量正在进行的联合试验来提高这些治疗的深度和持久性。

当年最受关注的监管裁决之一是FDA对Amylyx公司的AMX0035苯丁酸钠和taurursodiol的固定剂量组合用于致命的运动神经元疾病肌萎缩侧索硬化(ALS)的审查。该疗法的作用机制尚不清楚，但Amylyx推测其可能通过减轻内质网应激和线粒体功能障碍来防止神经元死亡。

2020年，在177名ALS患者中进行的一项Ⅱ期临床试验结果表明，与安慰剂相比，该药物在肌萎缩侧索硬化症功能评定量表中提供了一定的益处。当Amylyx最初在这些结果的基础上向FDA申请批准治疗时，该机构表示需要进行第二次试验以确认信号是真实的。2021年夏天，在首个治疗阿尔茨海默病的降淀粉样蛋白药物获得有争议的批准后，FDA接受了Amylyx的药物进行审核。

2022年，FDA召集其独立顾问对该药进行了两次讨论，结果不尽相同。3月，小组成员以6比4的投票结果表示，该数据并未显示治疗对ALS有效。FDA审评人员和独立专家对试验的小样本量、数据缺失、药物的中等效应量、统计分析等提出质疑。在9月再次召开小组会议讨论数据时，以7票对2票赞成该药物的疗效。

该药物的Ⅲ期试验正在进行中，结果将于2024年到期。该药物预计为Amylyx公司每年最高贡献销售额可达13亿美元。

Provention生物公司的teplizumab，用于预防1型糖尿病的发展道路漫长。这种靶向CD3的抗体是OKT3的人源化版本，是1986年第一个获得FDA批准的单克隆抗体。数十年来，研究人员一直怀疑免疫调节性CD3靶向抗体可能阻止T细胞杀伤胰岛素分泌细胞，从而减缓自身免疫性1型糖尿病的病程。Teplizumab在1型糖尿病患者中的Ⅲ期试验在10年前失败。然而，在2019年，一项由NIH赞助的对76名患病风险个体的Ⅱ期试验显示，该抗体将1型糖尿病诊断的中位时间推迟了约2年。当2021年FDA召集独立顾问评估抗体时，他们以10票对7票赞成批准。但一些小组成员质疑该数据包和小型II期试验是否提供了足够稳健的数据。

FDA最初于2021年因制造问题而拒绝该药，2022年重新提交后批准。最近被诊断为1型糖尿病的青少年的抗体Ⅲ期试验正在进行中，结果将于2023年下半年公布。Provent公司与赛诺菲公司合作共同推广该抗体，每个疗程费用约为194000美元，每年销售额峰值可达10亿美元。

2022年FDA批准药物信息:

参考文献：doi: https://doi.org/10.1038/d41573-023-00001-3