糖尿病影响着全球4.22亿人，每年导致150万人死亡，与此同时身体质量指数（BMI，又称体重指数）超过30 kg/m2被认为是肥胖，全世界有6.5亿人患有肥胖症。诺和诺德的司美格鲁肽同时具有治疗2型糖尿病以及减肥的效果，且在过去的2022年大卖109亿美元，遂将GLP-1推到了人人皆知的地位。

而我们所熟知的司美格鲁肽为GLP-1单一靶点，礼来的替尔泊肽为GLP-1/GIP双靶点，并且也因为减肥效果优于司美格鲁肽，由此大家也对其格外关注。

2023年5月31日，礼来在Clinicaltrials.gov网站上注册了retatrutide治疗患有心血管疾病以及肥胖疾病的临床3期试验（NCT05882045），预计于2025年可完成该试验的主要研究。当我们还沉浸于GLP-1靶点的优异减肥效果时，礼来似乎已经完成又一次的跨越式升级，LY3437943（retatrutide）有望成为全球首个进入3期临床的GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂。

01 全球爆火的GLP-1已完成连续跳跃升级

GLP-1受体是作为治疗2型糖尿病最为重要的靶点之一，从发现该靶点至今已有近四十年的时间。同时GLP-1类药物由于兼具减肥效果，遂逐渐爆火全球。

引领GLP-1类药物火爆全球的“第一段”升级当属司美格鲁肽。司美格鲁肽为诺和诺德研发的产品，2022年销售额达109亿美元，2023年一季度销售额为43亿美元左右，称其为“预备药王”也不为过。同时，口服司美格鲁肽作为全球第一款口服多肽类药物，兼具治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）以及减肥的效果，也受到了无数人的追捧。

而引领GLP-1类药物火爆全球的“第二段”升级当属礼来的替尔泊肽。替尔泊肽为GLP-1/GIP双靶点抑制剂，并且其减肥效果优于司美格鲁肽。该药物于2022年获批上市，在2022年不满一年的时间内，销售额达到5.685亿美元；2023年一季度更是达到5.364亿美元，销售额如此增长速率，也是潜力十足。

如今，礼来携GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂大势，欲完成GLP-1“第三段”的升级。

02 retatrutide 12周减重8.96kg

对于LY3437943（retatrutide），试验中受试者第一组接受0.5 mg，第二组接受1.5 mg，第三组接受3.0 mg，持续用药12周。在第四组和第五组中，采用剂量逐步递增的方法。第四组中，参与者在前4周接受3 mg，随后在剩余8周接受6 mg（以3/6 mg剂量组表示）。在第五组中，参与者在前2周接受3 mg，随后在接下来的2周接受6 mg，然后在接下来的4周接受9 mg，最后4周接受12 mg（表示为3/6/9/12 mg剂量组）。

图1.retatrutide知识图谱，来源：药渡数据

根据retatrutide临床1期数据，在3个剂量的retatrutide组中，其体重下降幅度明显高于安慰剂组。3 mg组的体重差异为4.71 kg，3/6 mg组为7.83 kg，3/6/9/12 mg组为8.96 kg。并且经过12周的治疗，体重趋势并没有趋于平稳，说明retatrutide的减肥效果不止如此。retatrutide的减重效果是具有剂量依赖性的，目前3/6/9/12 mg组的体重减轻幅度最大。

在一项针对47名健康志愿者的1期试验（NCT03841830）中，retatrutide在12-42小时后达到最大血药浓度，半衰期大约为6天，所以retatrutide可每周给药一次。retatrutide最常见的不良反应为胃肠道反应，包括呕吐、腹胀以及恶心等症状，与GLP-1类产品类似。

据最新临床2期试验数据显示，经48周治疗，最高剂量下可减重22％-24％，减重效果喜人，而安全性也与其他GLP-1类产品相近。

03 全球GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂研究进展

除retatrutide外，当前GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂进展最快的药物为HM15211。HM15211为韩美制药公司开发的，目前正在进行NASH的临床2期试验。根据其公布的临床2期结果显示，同安慰剂相比，12周内脂肪肝降低效果高达80%，同时肝酶减少。基于其临床试验结果，目前HM15211已获得美国FDA的快速通道认定，预计2025年完成该试验。

此外，HM15211可以改变细胞因子表达以及降低脂质过氧化，进而可以产生一定的抗炎作用，所以HM15211也具有治疗神经退行性疾病的潜力。在MPTP/Probenecid诱导的慢性帕金森病模型中，HM15211抑制了突触核蛋白的沉积。

2023年3月15日，上海民为生物的MWN101申报临床，为国内第一家GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂申报临床品种，该药物适应症为2型糖尿病、肥胖或者超重。

除以上两款药物外，赛诺菲的SAR441255以及诺和诺德的NNC9204-1706均在临床1期时停止了研究。整体来说，目前处于临床阶段的GLP-1R/GIPR/GCGR类药物依旧比较少。

表1. GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂临床阶段药物

04 GLP-1药物市场

根据有关机构统计，2020年全球GLP-1产品单在糖尿病领域的整体市场规模就可达到130亿美元以上，整个市场预计在2025年更是可达到280亿美元以上，如若加上逐年爆火的减肥领域，GLP-1产品的市场规模恐怕会更加庞大。

2020年国内GLP-1类产品在糖尿病领域的市场规模大约为16亿人民币，据《2022年药品市场生命周期研究之GLP-1RA篇》报告预测，2022年到2030年，中国GLP-1产品市场规模将从56亿元增长至158亿元。

无论是国内市场还是全球市场，GLP-1整体市场的增长都保持着良好的势头，并且伴随着减肥适应症的扩增以及减肥人群的增加，未来的GLP-1市场可谓是一片光明。但是我们不得不承认的是，目前GLP-1赛道来者众多，如果想从中成功突围，分得一杯羹，还需依靠过硬的产品质量。

05 市场份额企业排行一览诺和诺德&礼来 独占鳌头

自诺和诺德口服司美格鲁肽获批上市后，GLP-1类药物市场份额持续增加，截止到2022年，GLP-1类药物在全球糖尿病市场销售份额中占比已达到30%以上，销售额达到200亿美元以上。从2022年的市场份额来看，目前在售GLP-1产品的企业主要包括诺和诺德、礼来、阿斯利康和赛诺菲，其中诺和诺德占据GLP-1产品63%的市场销售份额稳居第一位，而礼来以35%的市场份额位居第二位。

图2. 2022年相关企业销售份额，数据来源：行行查

小结

与单一的GLP-1受体激动剂疗法相比，多受体激动剂的高活性可能会降低给药剂量，所以一定程度上可降低不良反应。但由于同时作用于多靶点，所以安全性方面也应重点关注，毕竟受体数量增加，意味着增加了免疫反应的风险。

无论如何多靶点的开发，对于糖尿病和肥胖症等代谢性疾病提供了新的治疗方法，其临床效果非常值得期待。

参考资料：

[1]王媛,康明明,王军军,等.治疗糖尿病和肥胖症的胃肠道激素类多受体激动剂研究进展[J].中国新药杂志, 2023, 32(6):9.

[2]Is retatrutide (LY3437943), a GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist a step forward in the treatment of diabetes and obesity?

[3]LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised,multiple-ascending dose trial.

[4]行行查.