中国创新药产业，始于何时？

可能很多人的答案都是2015年。

伴随着大量的药政改革，2015年以来，国内涌现出了几千家新药研发公司，国产创新药进入前所未有的高速发展期。

成立于2015年10月的药物牧场，是在中国创新药“元年”诞生的公司之一。不同于同期走fast follow、me-too、me-better路线的众多biotech公司，药物牧场自成立以来，即以源头创新作为自己的初心和使命，致力于发现创新靶点，开发first-in-class原创新药。

经过7年多的发展，这家在2015年就有勇气挑战first-in-class药物的公司，已经向业界交出了漂亮的成绩单。借助全球首创的新靶点发现平台，药物牧场已经发现20余个创新靶点；结合专有的人工智能（AI）药物发现平台，公司原创新药DF-006已经进入I期国际多中心临床，这款全新机制的药物有望实现乙肝的功能性治愈。据悉，DF-006是中国第一个利用自己找到的全新靶点（ALPK1）进行药物研发，并推进到国际临床的案例，填补了中国创新药研发领域的一项空白。

这些里程碑进展让药物牧场收获了投资者的认可和青睐。2023年5月16日，药物牧场宣布完成了C轮首批融资，总额为2700万美元。截至目前，公司已从包括百奥维达在内的多家投资机构累计融资8300万美元。

许枞，药物牧场联合创始人、首席运营官。本科毕业于复旦大学生物医学专业，2012年获得哈佛大学遗传学博士学位，是一篇Cell论文的第一作者[1]。在哈佛大学读博期间，同时选修了MBA课程并考了CFA。从哈佛大学毕业后，加入L.E.K.咨询公司，担任管理咨询项目经理以及资深生命科学专家，三年左右的时间里，共经手了二十多个管理咨询项目（包括生物医药类及股权基金类）。2015年底，与著名华人学者、遗传学专家许田教授共同创办了药物牧场。

在几乎所有人都觉得中国还做不出first-in-class药物的2015年，药物牧场为何做出如此冒险的选择？率先进入这一“无人区”，药物牧场的底气何来？过去7年半，在开发first-in-class药物的过程中，药物牧场克服了哪些挑战，摸索出了哪些经验？往未来看，这家独树一帜的公司还有哪些亮点值得期待？近日，医药魔方Pro就这些问题独家专访了药物牧场联合创始人兼首席运营官许枞博士。

全球首创靶点发现技术——PB 转座子

药物牧场的核心技术起源于创始人许田教授2005年发表在Cell杂志上题为“Efficient Transposition of the piggyBac（PB）Transposon in Mammalian Cells and Mice”的一篇论文[2]。在这项研究中，许田教授带领的复旦大学研究团队首次报道了来自粉纹夜蛾（Trichoplusia ni）的 piggyBac（PB） 转座子可用于哺乳动物。彼时，正在复旦大学读本科的许枞博士，一直在发现PB转座子的实验室学习，共同参与并见证了这一技术的诞生。

许田教授，药物牧场创始人，复旦大学学士，耶鲁大学博士 , 加州大学伯克利分校博士后。回国前在耶鲁大学任教25年，担任遗传学讲席教授、副系主任、耶鲁大学校长顾问、霍华德休斯医学研究院研究员，曾是复旦大学发育生物学研究所所长。2018年全职加入西湖大学，任遗传学讲席教授、副校长。创办药物牧场之前，以创始人和顾问的身份，在美国参与孵化创建了10家企业。

转座子，也称跳跃基因，由一段可被转座酶识别、剪切和粘贴的DNA序列组成，在转座酶的帮助下可以在基因组中随机移动，对基因发挥调控作用。许田教授团队发现的PB转座子突破了转座子在哺乳动物中的应用瓶颈，且经过不断的优化，成为了一种非常高效的哺乳动物基因诱变技术。到药物牧场成立之前，相关团队实现了在免疫健全的活体小鼠中的全基因组诱变。

之所以能做到这一点，主要是因为研究团队在两方面取得了重要突破：一方面是筛选出了一种转基因小鼠，能够在精子中发生高效的转座，从而实现“一次注射、稳定遗传” ，大大减少了工作量；另一方面是通过对PB转座子序列的改造，使得其能够对所有基因都有50%的激活和抑制几率（当将转座子序列转入动物基因组后，转座在基因组的不同位置随机发生：当发生于 DNA 正链时，可以激活一个基因；发生在 DNA 负链时，可以失活一个基因），模拟了药物对靶点的抑制或激活，这为诱变整个小鼠基因组奠定了基础。

基于PB转座子诱变技术，药物牧场首创了靶点发现平台——IDInVivo+。

利用IDInVivo+平台筛选靶点的过程，许枞博士总结为三个步骤：首先，将 PB 转座子显微注射到小鼠受精卵中，PB转座子便会自动整合到小鼠基因组里。将这样的雄性小鼠与普通雌性小鼠交配，后代可以稳定地保有插入新基因的转座子，随机携带转座导致的基因突变。将足够多的随机突变集合起来，便可以几乎覆盖整个小鼠基因组。而被转座子突变的基因，就是下一步遗传筛选的潜在靶点。

“小鼠约有三万个基因，我们可以在一年的时间内，通过操作3万只小鼠，覆盖小鼠全基因组的突变。从成本的角度，这个工作在国内做，非常有优势。因为在国内饲养一笼小鼠的成本是每天2块钱左右，而在美国，十年前的成本大约是每天20块钱。”许枞博士补充道。

“集齐”大量的突变后，下一步是开展“致病实验”，即利用一些方法诱导突变动物模型发病（例如将能够破坏肠道的化合物葡聚糖硫酸钠盐混入小鼠饮用水以破坏其肠道，从而诱导小鼠患肠炎），如果有小鼠能够抵抗“疾病发生”，那代表该小鼠中可能包含了“好突变”（可能被PB 转座子激活，也可能被失活）。

最后一步，就是测序，确定能够抵抗疾病的潜在靶点。

“目前，药物牧场是全球范围内唯一一家利用基于转座子诱变技术的正向遗传筛选方法来发现新靶点的公司。基于PB转座子的正向遗传筛选的一大优势是在活体免疫健全的动物中直接进行，省去了在细胞中做研究这一步骤，而基于同源重组、RNAi和CRISPR等技术的传统靶点发现策略先是在细胞中进行，之后在活体动物中进行验证，这个从细胞到活体的过程往往需要1-3年的时间，且失败率非常之高。PB转座子的另一大优势是‘一套系统，实现全基因组随机突变’。虽然从原理上来说，CRISPR技术也可以直接在小鼠中应用，但它的一个缺陷是，如果做正向遗传筛选，针对每个基因，都需要设计一套系统，且可能需要通过测序确定是否on-target，如此一来，时间和成本都大大提高了(CRISPR等技术更适合用于反向遗传筛选，即通过定点突变某基因，研究其表型来确定该基因的功能)。因此，基于转座子诱变技术的正向遗传筛选具有周期短、成本低、易扩大规模的优势。” 许枞博士说道。

全新机制创新药，有望实现乙肝功能性治愈

借助高效的正向遗传筛选策略，药物牧场已经发现了包括α-激酶1(Alpha-kinase 1，ALPK1)在内的20多个first-in-class靶点，主要涉及炎症、免疫、抗感染相关疾病。其中，ALPK1激动剂DF-006作为全球首创新药正在开展全球多中心临床试验。

据许枞博士介绍，2016年初，药物牧场从基于PB转座诱变技术的5000个突变小鼠中，找到一只小鼠，展现出惊人的抗感染、抗炎症的特点，经过测序，公司发现了ALPK1（一种模式识别受体,可激活NF-κB途径并刺激先天免疫）这一first-in-class靶点。

2017年，药物牧场在细菌中发现一种天然产物ADP-Heptose能够直接激活ALPK1，经过结构解析以及改造，药物牧场得到了活性提高一千多倍，能够用于工业化生产的新分子——DF-006。之后，药物牧场就ALPK1及DF-006申请了专利保护。2021年10月，DF-006，全球首个ALPK1激动剂，获得美国专利局专利授权。

最初，药物牧场是将该分子作为一款肿瘤免疫药物进行开发，然而，在研发过程中，团队意外发现DF-006有肝靶向性的特点。基于这一重要发现，公司开始测试其在不同肝脏疾病中的应用，最终研究揭示，DF-006对于治疗乙肝有非常惊人的疗效, 其作用机制是刺激或调节先天免疫反应来功能性治愈乙肝。

2022年6月，药物牧场在国际肝脏病学领域顶级期刊HEPATOLOGY杂志上发表了DF-006的临床前抗HBV疗效[3]。

在腺相关病毒(AAV)-HBV小鼠模型中，DF-006分别使用低至0.08，1和5 μg/kg的剂量可迅速降低血清 HBV DNA、乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝e抗原(HBeAg)的水平。DF-006与HBV核苷类逆转录酶抑制剂entecavir联用时，进一步调降了HBV DNA水平。DF-006在小鼠中的抗病毒功效与肝脏中免疫细胞浸润增加以及乙肝核心抗原(HBcAg)、包裹的前基因组RNA(pgRNA)和共价闭合环状DNA(cccDNA)的减少有关。据悉，DF-006是全球唯一一个已知可降解cccDNA的免疫激动剂药物。

在皮摩尔浓度下，DF-006在原代人肝细胞(PHH)中也显示出抗HBV的功效，显著降低了HBV DNA水平。在给药DF-006后，参与先天免疫的NF-κB靶向基因表达上调。

这些临床前研究结果表明，DF-006在乙肝病毒感染小鼠模型和原代人肝细胞模型中有效，没有任何明显毒性。在小鼠模型中，DF-006有效激活了先天免疫。

基于积极的临床前进展，DF-006 于2021 年5月获批在新西兰开展临床试验，最新的融资新闻稿显示，DF-006已顺利完成健康受试者I期临床（ACTRN12621000592842）第一部分和第二部分的单次和多次递增剂量评估。接下来，DF-006将在全球多中心临床试验（将在包括中国在内的8个国家地区开展）的第三部分对慢性乙型肝炎患者进行评估。

DF-006作为一种全新机制的乙肝疗法，第一次实现了中国药企从靶点创新到临床分子开发的零的突破。

除了借助全球首创的靶点发现平台IDInVivo+，药物牧场能在短短5年多的时间内取得这样的成绩，其实也离不开对AI技术的应用。2018年，伴随AI领域强化学习（Reinforcement Learning）及图神经网络（Graph Neural Network）两大突破，药物牧场决定组建团队（成员来自自动驾驶、物理、天文学、化学、数学等多元化领域），搭建AI制药平台。2019年，MedChem5正式上线，针对first-in-class靶点，快速设计源头创新的候选分子。据悉，MedChem5曾在一次药物化学设计比赛上打败过 4 位人类药物化学家。

在IDInvivo+和MedChem5的双重助力下，药物牧场研发first-in-class新药的速度大大提升。从发现first-in-class靶点（ALPK1）到开发first-in-class候选分子（DF-006），再到进入全球多中心临床试验，仅仅用了5年半的时间，这是前所未有的速度。

许枞博士告诉医药魔方Pro：“公司之所以能非常快速的搭建起MedChem5平台与创始人许田教授在AI领域的积累密不可分。2013年，也即在深度学习（deep learning）技术发现一年之后，许田博士就参与创办了包括 AI Therapeutics 在内的4家AI相关的公司，是最早将AI技术应用到生物医药领域的团队之一，其中有3家公司成功在纳斯达克上市。在学术领域，为了推动深度学习（deep learning）在国内的发展，许田教授于2014年回国，推动了复旦大学人工智能研究院的创立，这也是中国高校建立的第一个人工智能研究院。因此，可以说，药物牧场的核心团队一直在密切关注AI技术的发展，并积极推动着AI技术的进步和落地。”

据悉，两年前，药物牧场开始建立全球研发中心，将AI药物发现（干实验）与湿实验揉和在一起。AI设计好分子后，会给到同一楼层的药物化学家完成合成，之后再交由生物部门进行测试，数据反馈到AI部门后，进行进一步优化设计。这样的循环，药物牧场已经能够在一栋楼中独立完成，不再需要借助外部CRO，避免了很多额外的沟通和流程。以此为基础，药物牧场开发first-in-class药物的速度可能将进一步提升。

开发first-in-class药物，艰难但意义非凡

创新药研发，速度有多重要？争first-in-class的意义有多大？最近发表在Nature Reviews Drug Discovery杂志上一项报告给出了最新答案[4]。报告评估了29类2010年以后上市的具有全新作用机制的104款药物，结果显示，首个上市的产品越来越倾向于有更好的表现。

由于多方面的原因，在国内开发first-in-class药物确实存在巨大的挑战。把时间回拨到2015年，可能很多人都会好奇，在几乎所有人都觉得国内还没有能力做出first-in-class药物的时候，药物牧场为何选择了这样的定位？

许枞博士说：“之所以在2015年大胆地选择first-in-class这条路，是因为我们的目标是做出真正有全球竞争力的创新药产品。而要想实现这个目标，从前的数据告诉我们，同一个靶点的竞争，可能必须排到全球前三。如何才能做到全球前三，走fast-follow、me-better这条路概率是非常小的，因为针对同一靶点开发药物，与MNC等国外药企相比，国内不管是在临床开发还是商业化方面都是缺乏经验的。因此，我们认为，要想做到“全球前三”，必须在前期研发方面“先做第一”，遥遥领先国外的第二名，才有机会最终做成一款能够占据国际市场的创新药。这就是为什么药物牧场从成立开始，就选择先从靶点创新做起，然后尽可能快速找到候选分子推进临床，保证领先全球第二家3年左右的时间。这样才能弥补我们后期开发和商业化方面的一些劣势。

借此机会，想再次感谢最初就相信药物牧场能做出first-in-class药物的百奥维达杨志博士团队。从2016年到2019年，百奥维达连续投资了药物牧场4次。这种信任和支持帮助药物牧场走过了最艰难的时期，我们也深刻感受到了百奥维达对全球创新药产业的独特理解，以及不随波逐流，有独立思维的投资理念。”

被问及相比fast follow、me-better药物， 开发first-in-class原创新药，有哪些不同的挑战？许枞博士分享了四点：首先，开发first-in-class药物对团队的科研能力提出了更高的要求，从寻找全新靶点到开发出first-in-class的药物，这一过程有太多的未知需要去探索，有太多的难题需要去攻克，因此，必须要搭建顶尖的团队。以药物牧场为例，创始人许田教授是遗传学领域的专家，科学顾问陈志坚院士是著名的免疫学家，Larry Melvin博士是顶尖药物化学专家，苏立山教授是乙肝领域的专家，张越教授是人工智能领域的专家。与各领域最顶尖的专家合作，才能应对接二连三的挑战。

其次，开发first-in-class药物将面临非常大的融资挑战，尤其是基于全球首创的靶点开发药物，找到愿意相信自己的投资人，并连续完成融资支持项目研发，在当前的创新药投资环境下并非易事。

第三，做源头创新面临着大量的失败，这对于公司的坚韧性就提出了更高的要求。过去7年多，药物牧场有一些管线（如DF001、DF002）暂停了，适应症的探索也非一帆风顺，在这种失败常伴的情况下，公司能否坚持下去，也是巨大的挑战。

第四，是临床试验设计。由于first-in-class药物在临床开发方面无“前人”可以参照，那么，如何设计临床方案，怎样找到合适的患者，这些方面的创新度和挑战度也都非常高。

“当然，其它方面的挑战还有很多。公司发展期间，也曾有投资者提议我们做一些fast follow项目，做一些热门靶点，但最终我们还是坚信最初的判断。我们认为，风险即机会，有风险，才有可能有颠覆性的成功。” 许枞博士补充道。

国际化是必选之路——in global, for global

除了靶点发现及管线开发方面的亮眼成绩，经过过去7年多的发展，药物牧场在团队建设方面也已初具规模，目前在中美有近百人的全职员工。尤其引人注意的是，药物牧场的高管团队中有多人是海外面孔，包括CEO Henri Lichenstein博士、CMO Jeysen Yogaratnam博士。

这样的“配置”是出于怎样的考虑？

许枞博士表示，药物牧场自成立之初，就制定了“in global, for global“”的发展战略。公司创始人团队认为，国际化是每家生物医药公司的必选之路。公司成立时就应该考虑如何国际化的问题。但从截至目前的数据来看，一家纯中国公司成功国际化是非常艰难的。因此，除了搭建能够满足国际化临床需求的管线（即产品国际化），团队国际化是药物牧场实现公司国际化关键路径之一。公司认为，搭建核心海外团队对于管线在美国的开发以及之后的商业化至关重要。

当然，能建成这样的团队，也是得益于创始人许田教授在美国学术界和产业界二十多年的人脉积累。药物牧场现任CEO Lichenstein博士与许田博士在美国是邻居，90年代时一共任职于CuraGen，之后又联合创办了AI Therapeutics这家公司，两人非常认可彼此，因此一直互相支持。

展望未来3-5年，许枞博士表示，药物牧场一方面会快速推进DF-006、DF-003（口服ALPK1抑制剂，是肾病和心血管疾病以及罕见眼科遗传疾病ROSAH的临床候选药物）等非常具有临床价值的管线，为乙肝、心血管等疾病带来创新药物。预计DF-006会在2024年完成第一个国际多中心临床；DF-003预计2023年进入I期临床试验。

另一方面，公司将进一步拓展管线，围绕更多first-in-class的靶点开发药物，除ALPK1外，药物牧场还在同步围绕其它5个新靶点开发管线，其中有一些靶点，比ALPK1更具想象空间，更令人激动。

关于IDInVivo+平台，药物牧场一方面会积极建立外部合作，与医药届共享IDInVivo+平台，共同推动基于转座子的正向遗传筛选的应用及发展。同时，公司会进一步升级迭代这一平台，其中一个重要的方向就是与ChatGPT等大语言模型的融合。“GPT4的一个优势就好比几百个博士在帮你读论文。这对我们理解新靶点的MOA，推测适应症来说，是极大的加速。同时这也会大大节约我们的人力成本。”许枞博士形象地比喻道。

除了进行靶点“解读”，药物牧场还在探索结合IDInVivo+平台以及大语言模型的另一种药物发现方式，即在PB转座子技术在小鼠中产生随机突变后，先通过二代测序，确定是哪个基因发生了突变，然后通过大语言模型去研究，这种突变与哪些疾病的治疗相关，接着再建立疾病模型去研究。

许枞博士解释说：“现在我们的策略是，所有健康突变体，都筛是不是能够抵抗同一种我们感兴趣的疾病，相当于盲筛。而最新迭代的这种策略，会结合大语言模型先确定某个突变可能相关的疾病，再进行后续的研究和开发，这种模式有可能实现靶点-疾病更快速、精准的匹配。但两种策略究竟哪个效率更高，目前尚无定论，仍待进一步研究。”

采访的最后，许枞博士分享了药物牧场更长远的发展愿景。他说：“我们希望药物牧场最终能够发展成一家全球领先的创新药研发企业，始终以解决人类巨大的未满足临床需求为目标，不断积聚顶尖人才，坚持源头创新，不怕失败，逐步实现每3-5年就能有炎症、免疫相关新疗法上市，造福全球患者。“

采访后记：

所有伟大的成功，都源于一个勇敢的开始。

开发first-in-class药物这条路，荆棘满地，九死一生。任何有勇气踏上这条路的人，都值得尊重和敬佩。

过去7年多，药物牧场，“过五关，斩六将”，已经磨砺出了一支非常皮实的团队。许枞博士表示，未来公司依然会坚定在first-in-class这条道路上，争取做出能够改变患者生活甚至命运的创新药。

作为“先行者”，药物牧场真正做到了许枞博士所说的 “没有光的时候，我们自己就是光”。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(13)01299-3#%20

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(05)00707-5#%20

[3]https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32614

[4]https://www.nature.com/articles/d41573-023-00048-2

[5]专访药物牧场：创始人许田首创哺乳动物适用的转座子，从0到1发现超20个靶标，乙肝新药已于新西兰开展临床试验（来源：生辉）

[6]专访西湖大学副校长许田：做Me too的风险不亚于First-in-class，创业应“拿走”科学家不擅长的事（来源：动脉橙果局）

[7]药物牧场完成2700万美元融资，用于FIC新药针对慢性乙肝和心血管/肾脏药物的临床试验推进（来源：药物牧场）

[8]进展！药物牧场研究成果荣登国际顶级期刊《HEPATOLOGY》（来源：药物牧场）

[9]嘉誉！药物牧场获颁《麻省理工科技评论》中国·第二届生命科学创业大赛最佳团队奖（来源：药物牧场）

[10]祥符英才①｜许枞：胸怀家与国 专注创新药（来源：嘉善新闻网）

[11]须知少时拏云志，要许人间第一流（来源：药物牧场）