TL1A抗纤维化、逆转疾病进程？

TL1A靶点早些时间和朋友讨论过，当时看靶向药数据实在一般（这点值得推敲，我现在没法说它这个是不是数据一般，因为这个药未来很可能带着伴随诊断玩，那是另一回事），当时说它的地位就是“多一种治疗选择”。

随后4月默沙东花了大手笔108亿美金收购Prometheus，囊获核心品种PRA023，一款靶向TL1A的人源化单抗。对比之下，默沙东和网红科伦牵手的118亿美金，但首付款仅有2.57亿美金，能看出默沙东哪里更舍得、更看重。然而7月，罗氏又与Roivant就公司TL1A单抗-RVT-3101达成超70亿美金合作，我们再没理由忽视TL1A靶点。

难道“多一种治疗选择”就值108亿美金？70亿美金？抛开新靶点，进军IBD市场，管线布局，资本游戏等其它原因，品种本身亮点在哪里？其实大家很早就在说，TL1A这个靶点具有抗炎和抗纤维化双重特性。

自身性免疫疾病，抗炎并不稀奇，相对而言，抗纤维化较少被提及。进一步把纤维化放进IBD中，慢性炎症可以激活成纤维细胞，促进细胞外基质分泌和积聚；进一步讲，胃肠道狭窄通常由病理性纤维化导致，是CD常见的并发症。

临床前数据显示，靶向TL1A药物可以抑制纤维细胞，目前治疗IBD的药物，无论是UC还是CD都没有抗纤维化这一层buff，只能抗炎，但炎症下的纤维化可能是疾病进程中的关键一环，所以靶向TL1A从抗纤维化这个角度很有可能发挥逆转疾病进程、起到疾病修饰的作用，如果未来这个药能做成，抗纤维化必成为非常重要的亮点。

TL1A全球竞争格局

从竞争格局上看，这个靶点也算是黑马。全球目前在研品种就3个，全部处于临床II期。

辉瑞的PF-06480605，也就是罗氏花70亿美金买Roivant的RVT-3101；Prometheus的PRA-023，就是默沙东花108亿收购来的那位，现在代号MK 7240。还有一款是Teva的TEV-48574，说是用在IBD领域，但是临床开在了呼吸、代谢领域，比较奇怪。很可惜现在没看到国内管线，大家都在等De-risk，做创新哪有不承担风险的。用一张Roivant做的幻灯比较这三个品种，简单看看吧，别全信，谁都说自家产品好。

因为Roivant这个产品IIa数据是公开发表全文了，无论是AE还是SAE以及ADA的发生率都还挺高。

这是一项多中心、2a期、开放标签、单臂研究，探索RVT-3101用于中重度UC的安全性、耐受性、PK及免疫原性。治疗期间，受试者每两周输注一次，每次500 mg，共输注7次，14周，而后进入随访阶段。主要终点包括安全性、EI改善@14w，次要终点包括总可溶性TL1A（游离/药物结合）、ADA及中和抗体发生率等。

结果显示，研究共纳入50例受试者，42例完成了“治疗阶段＋随访阶段”；共发生109例TEAE，18例TRAE；最常见的AE是UC疾病加重和关节痛，靶点是否De-risk暂时不好说，DR3对于免疫自稳也是有很大作用的，同时作用于IL-17不见得是好事，IL-17A对于IBD是保护作用，相反IL-17F是具有损害作用；4例SAE。EI@14w改善率为38.2%（PP人群），ADA和中和抗体发生率分别为82%和10%。

IIb期降低了剂量，拉长给药间隔，同时改了皮下注射剂型。因为有安慰剂臂，对比来看安全性还可以。

最近一直也在思考一个问题，我们都知道自身性免疫性疾病通常来说是一种慢性、系统性、炎症性、不可治愈性终生疾病。病程通常来讲是一个预后因素，对CD来说是，对银屑病来说是，体现在病程越长、疾病越复杂难治、药物敏感度越低。

消化科、风湿科很早就有了“早期干预、疾病修饰、改善进程”等观念，这与中医“治未病”的理念不谋而合。对应之下，如果靶向TL1A可以延缓、逆转疾病进程，一定会非常火。

当然，也常有人质疑自身性免疫性疾病“早期干预”理念，在肿瘤里面，疾病全程管理，我们是可以看到总生存或者PFS2等相对客观的指标，但在自免这种通常以十年为单位的疾病里，很难去统计较为客观的指标，那么患者报告结局必成为未来最重要的衡量指标。我们有理由相信早期干预，无论是更好的缓解率、还是更低的手术比例都将极大改善患者的生活质量。

回过头思考为什么大家都会选择IBD切入自免市场？罗氏本身在神经免疫有很好的布局，默沙东在自免一直没什么太好的建树，为什么是IBD？第一、市场体量大，比起一些罕见病不缺患者，如果是IBD里FIC，单美国市场就有20亿美金的大饼（过去是这样，未来不好说）；第二、疾病本身极大影响生活质量，腹泻、粘液脓性便伴腹痛、里急后重等，换句话说，即便对于国内IBD市场也有一定的有可支付性；第三、现有药物存在较大未满足需求，上市可及的药物有S1P调节剂、整合素受体抑制剂、TNFα抑制剂等，仅有1/3的人会原发响应，但随后又有近半数的人失效。

又可以想到为什么艾伯维的在国外卖的火爆的Risankizumab在国内申报上市的第一个适应症是UC，而非银屑病，看看竞争格局就一目了然了。UC里起码还能保住创新药定价，相比之下，银屑病已经被诺华搅得一团粥，企图在里捞金的创新药可要好好想想，这是一个单抗比软膏还贱的领域。

UC市场

下面借助2022年Nature Review一篇文章回顾UC市场。UC发病率在7-246/100,000，可能有肠内表现，也可能有肠外表现。药物治疗方面，除了传统药，近年还批了一些生物疗法，包括TNFa抑制剂、抗a4β7单抗-vedolizumab。

轻中度的UC口服氨基水杨酸或控释型的布地奈德仍是一线疗法，需要强调的是，UC治疗是一种升阶梯疗法，治疗通常包括“诱导期＋维持期”。虽然新药无限好，但是我们永远不应忽略基石疗法，规范、足量、足疗程的治疗，排除无效原因再考虑换药。进一步讲，氨基水杨酸不属于免疫抑制剂，也就是说对于免疫抑制产生的感染等风险较少，非生物药可比的优势。

中重度UC或者激素依赖型的UC治疗选择有1.TNFa抑制剂：强生的英夫利昔单抗、艾伯维的阿达木单抗、强生的戈利木单抗，属于系统疗法，免疫抑制剂，既往研究提示，系统感染风险有所升高；2.抗整合素疗法：武田的vedolizumab，线数通常在anti-TNFa后面，这个疗法主要作用于肠道，对系统影响较小，但是由于抑制了T细胞向肠道迁移，肠道感染风险也会有所升高，比如艰难梭菌感染，发生后常需要停药，恢复后可考虑重启治疗。

其它疗法还包括：JAK抑制剂，JAK抑制剂最大的问题就是选择性，所有目前所有竞争性的抑制剂都有黑框，恶性肿瘤、感染、重大心血管事件风险比anti-TNFa高，二代JAKi提高了选择性，安全性有所改善，同时起效快、缓解深，比如乌帕替尼，一种高选择性的JAK1抑制剂，III期 U-ACCOMPLISH和U-ACHIEVE中，8周临床缓解率分别为33%和26%，显著优于安慰剂的4%和5%，52周临床缓解无论高剂量组还是低剂量组都能在上一个高度，接近50%。

辉瑞最近在做的多是JAK双靶点抑制剂，包括JAK1/TYK2抑制剂和JAK3/TEC抑制剂，II期数据看，8周临床缓解率也是不错的，疗效不担心，最大的问题还是安全性。

BMS做的是TYK2的变构抑制剂，好处是，安全性好了，是目前唯一一个用于慢性炎症性疾病没有黑框的JAKi，可惜的是，II期LATTICE-UC试验失败了，12周临床缓解率未能优于安慰剂，它还有另一项II期UC试验进行中，拭目以待。这个靶点我反复强调过，安全性好，这么设计药物符合小分子的发展趋势，选择性更高，最大Risk在于是否能在IBD或SLE取得突破，这里才是很好的市场。但一定要快，TYK2靶点已经卷起来了。

S1P受体调节剂Ozanimod，Ture North研究中临床缓解率@10w 18% vs 6% placebo，临床缓解率@52w 37% vs 19%，还是比较温和的药，差不多UC新药里数据垫底值。Etrasimod是一种选择性的SIPR1/4/5调节剂，半衰期短，也许比Ozanimod脱靶毒更低。但本处想表达的是，在IBD里，安全性固然重要，但是疗效是硬道理，尤其是CD。作用于p40亚基的乌司努单抗、还有一群作用于IL-23 p19亚基的单抗们UC III期都在排队中。

UC市场占美国整个自免病市场10%左右，同时美国UC市场占全球UC市场的65%，过去4年的平均年化增长率在10%左右，阿达木单抗、Vedolizumab和英夫利昔单抗在美国UC市场分别占比40%、27%和18%。随着诊断率提高，JAKi和靶向IL-23等新疗法的引入会带动市场持续向上。

不同市场思路不同，对于那些存在较大未满足需求的自免病领域，没有药或者现有药物疗效一般，对于安全性忍耐度较高，可以适可而止的不安全。相反，现有药物疗效很好，即便是创新机制，如果有安全性bug，也很难被接受（无论是监管机构还是HCP）。综上，对于极大影响患者生活质量的疾病领域（比下来，AA和SS就不是很香），同时竞品少或者竞争格局还在形成中的，一定是最好的立项方向。

IBD就属于这样一种格局，老药已经乏力、新药靶点集中且格局还在建立中，这时候如果能入局一个新靶点的药，疗效可以hold住，外加额外获益，有很大机会重塑整个市场。

有天晚上，朋友发给我一段话，一种是我可以看到我世界的尽头，我知道这个世界没有意义，但我选择义无反顾地相信意义，走到属于我世界的尽头；另一种是世界没有意义，但是挺有意思的，我要参透这个世界的运作，其他的爱咋咋的把。你是哪种？

我平时也有关注一些行业内外的公众号，格总在人间，我会看，读了几篇后感觉性格挺像的，就像他说的人开始是目的，然后工具，最后又回到目的。但是又有几个人有勇气、有耐心、有毅力又幸运能回到目的呢，运气不可求，努力可把握。