Alnylam认为，其siRNA药物ALN-APP采用C16偶联设计与鞘内注射相结合的给药方法，对解决CNS递送问题是行之有效的，可实现siRNA在CNS组织中的广泛分布和摄取。

Alnylam公司的siRNA药物ALN-APP，近期在阿尔兹海默病协会国际会议（AAIC）上再度更新积极数据。在接受研发客采访时，Alnylam透露，其中枢神经（CNS）管线除ALN-APP外，还有10款产品处于临床前开发阶段，适应症包括阿尔兹海默病、SOD-1突变肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS） 及亨廷顿舞蹈症等。

近年FDA等监管部门传递出鼓励CNS产品研发的积极信号，被外界视为CNS药物风口将至，但该领域新药开发依然困难重重。Alnylam公布的数据不禁让人思考，RNAi技术能否为CNS药物研发创造一些低垂的果实？

从目前趋势看，国内外不少企业已经进场，有的紧随Alnylam之后，有的则选择产品设计差异化。

siRNA长效性成功平移至CNS

ALN-APP是一款靶向淀粉样前体蛋白（APP）的siRNA在研疗法，此次1期临床中期数据，特别提到ALN-APP 75mg单次给药，患者脑脊液中的可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）最大降幅分别可达84%和90%，在6个月时sAPPα平均降幅仍大于55%，sAPPβ大于65%。除此以外，接受单次鞘内注射的20位患者，都对 ALN-APP耐受性良好，仅出现轻至中度不良反应。

来源| Alnylam官网  

最新研究结果初步证明了siRNA产品在肝外递送的成药性。Alnylam提到，如何让siRNA顺利穿越血脑屏障，是ALN-APP研发的最大阻碍。从目前数据看，其认为ALN-APP采用C16偶联设计与鞘内注射相结合的给药方法，对解决CNS递送问题是行之有效的，可实现siRNA在CNS组织中的广泛分布和摄取。

与此同时，数据表明siRNA在靶向肝外器官时，也能保持长效优势。在此前获批的siRNA肝靶向疗法中，诺华治疗高血脂症的Leqvio，维持期一年仅需用药两次。Leqvio最早即由Alnylam设计。此次Alnylam在接受研发客采访时则提到，目前ALN-APP在长效性方面观察到的结果，与肝靶向产品是类似的。

ALN-APP还展示出在药效方面超越Aβ抗体的潜力。ALN-APP与抗体药的作用机制不同，其是通过抑制基因表达来减少APP产生。Alnylam提到，通过这种方式，ALN-APP可全面降低细胞内外APP蛋白水平，从而减少形成淀粉样蛋白沉积物的底物，并有望使现有沉积物自然清除。另外，ALN-APP还可减少Aβ和其他APP剪接产物，如细胞内的β-CTF，其也被认为与神经元功能障碍有关。

圣诺医药创始人和CEO陆阳博士也表示，通过数据对比他认为ALN-APP公布的数据，要优于多款Aβ抗体的同期数据。圣诺医药是国内siRNA领域首家上市公司。

目前ALN-APP早期开发针对早发性阿尔兹海默病这一特殊人群，但Alnylam向研发客表示，一旦时机成熟，后期开发适应症会扩展到全部阿尔兹海默病和脑淀粉样血管病患者人群，“现阶段选择早发型患者，主要因该人群疾病同质化明显，较少有其他合并症，可以更好了解ALN-APP的安全性及药理学特性。”

全球玩家各怀绝技

在Alnylam的回应中，其看好CNS市场隐藏的机会。弗若斯特沙利文报告也预测，2034年全球CNS药物市场规模可达1721亿美元；中国CNS药品市场同样将实现快速增长，2034年规模可达571亿美元。

事实上，Alnylam并不是唯一看好siRNA在CNS领域机遇的公司。

全球有不少公司已快速跟进产品布局，部分公司留意到产品技术改良的机会。在ALN-APP报告的数据中，研究者认为有相当比例不良反应由鞘内注射导致（见下图），因此，他们开展研究，优化递送、核酸修饰等相关技术平台，继续提升siRNA基因沉默效率，降低鞘内注射引起的不良反应等。

来源| Alnylam官网

诺华最近就慷慨斥资收购了一家擅长CNS递送设计的临床前siRNA研发公司DTx Pharma。该公司产品均处于临床前研究阶段，但交易总金额高达10亿美元。从诺华NIBR部门总裁Fiona Marshal事后的声明看，DTx Pharma的siRNA中枢神经递送平台FALCON可能是诺华收购的主要目标。

加拿大生物制药公司Bioasis在其官网上提到，公司xB3技术平台正在开发肽段偶联siRNA，临床前研究表明其可递送siRNA穿透血脑屏障。另一家公司Arrowhead也表示，其正在探索siRNA全身给药而非鞘内注射治疗CNS疾病，并对外披露少量积极苗头数据。

国内siRNA研发公司整体上成立时间较短，但也绷紧“神经”，有公司在CNS产品设计上另辟蹊径，也有公司选择紧跟Alnylam步伐。

国内已有在研CNS治疗产品进入临床研究阶段。中美瑞康今年6月宣布，其针对SOD1-ALS治疗的RAG-17完成首例患者给药，该产品设计中采用siRNA与寡核苷酸（ACO）偶联联合鞘内注射实现中枢神经递送，FDA已授予RAG-17孤儿药认定。

迦进生物也专注于肌肉及中枢神经系统疾病siRNA药物开发。公司对外表示，其正探索采用抗体偶联技术来实现siRNA药物的肝外递送。艾码生物的siRNA则采用体内自组装外泌体递送，其亨廷顿舞蹈症治疗产品ER2001获FDA孤儿药认定。

而2021年成立的大睿生物，在肝靶向产品推进到临床后，将CNS递送平台开发列入了重点推进项目。该平台的目标是通过化学偶联分子筛选和化学修饰，使siRNA药物具备更好的长效性和更高的基因敲低效率。公司创始人、CEO史艺宾提到，鞘内注射过程复杂，给药频率越低越好。

大睿生物的首个产品针对散发性肌萎缩性侧索硬化症（Sporadic ALS）适应症开发，预计今年4季度会有首个候选药物推出，明年有望推进到临床阶段。另外，针对其他神经退行性疾病如帕金森病（PD）和AD的siRNA药物设计也已被列入研究范围。

另一家同样是2021年成立的舶望制药，有4款肝内递送药物进入早期临床研究阶段。该公司成立伊始，就将探索siRNA在CNS疾病治疗中的应用作为重点布局方向，在现有RADS技术平台基础上开发中枢神经产品，期待实现一年一针甚至更低的给药频率。舶望制药创始人舒东旭博士接受采访时提到，公司正在亨廷顿舞蹈症、ALS、PD及AD等CNS适应症上进行产品开发，不久之后也会有相应管线推进到临床阶段。

他认为siRNA一旦递送问题解决，就可用于应对一些长期已知、但传统技术手段如小分子和单抗等难以解决的疾病问题。像亨廷顿舞蹈症，神经元细胞内产生的有毒蛋白质，用小分子和单抗很难清除，而siRNA可以在mRNA 层面上阻止有毒蛋白质产生。

除此以外，圣诺医药也有意加入siRNA进军CNS领域的队伍。

圣诺医药此前的产品开发集中于肿瘤方向。但创始人陆阳提到，圣诺在siRNA用于CNS疾病治疗方面，已做了一些早期研究工作，包括原有管线中针对脑胶质瘤的产品研发项目。他同时表示圣诺会密切关注siRNA在CNS领域的研发动向，并将其加快内涵体逃逸的PDoV等新一代递送技术拓展应用于阿尔兹海默病、帕金森等疾病治疗方向。

早期技术尚待充分数据来验证

不过就目前形势，C16或其他技术平台产品要想在CNS治疗领域广泛使用，都还需要更多数据来验证技术的安全性和成熟性。

在1期研究中期数据报告中，Alnylam未提到ALN-APP的受试者出现淀粉样相关影像学异常(ARIA)，包括脑水肿和脑出血等。甚至Alnylam在采访中还特别提到，其认为Aβ抗体通过靶向蛋白特定位点来清除淀粉样蛋白斑块的过程，是导致ARIA发生风险增加的原因，而这方面siRNA药物的安全性更有优势。

然而当下ALN-APP临床1b部分的研究，在美国仍处于partial clinical hold状态。Alnylam提到1b研究将在1a期入组的病人上开展重复给药探索，但因在动物大剂量重复给药研究中观察到不良反应，研究被部分暂停。目前Alnylam仍在与FDA沟通，商讨解决办法。但Alnylam也提到，1b部分的研究已经获准在加拿大开展。

对于药物安全性，陆阳提到，此前GalNac技术平台设计的siRNA药物，是通过皮下系统给药，仅靶向肝实质细胞一种细胞类型，而APP蛋白并非仅在一种神经细胞上表达，因此ALN-APP靶向的细胞类型更加广泛，对不同神经细胞可能产生不同影响。再加上ALN-APP是通过鞘内给药，这些都需要在研究药物安全性时重点关注。

放眼核酸干扰药物研发，反义核苷酸（ASO）在CNS疾病方面的研究历史比siRNA更长。ASO已有多款产品获批多个CNS适应症，其中用于进行性脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗的诺西那生钠，作为ASO药物代表，2022年销售额达17.94亿美元。

但ASO药物在神经疾病治疗中的应用未跳出罕见病领域，多位受访者担忧ASO药物在CNS领域应用的安全性问题，特别是其核苷酸和骨架修饰，可能引发神经毒性。

因此，siRNA药物未来能在CNS领域拥有更广阔治疗前景，安全性是首先要跨越的门槛，而目前这方面尚未有充分临床数据支持，特别是高剂量重复给药的数据还是空白。史艺宾认为，这也提醒国内跟进产品研发的企业，在核酸修饰和递送平台优化时，安全性问题要优先考虑。