2023年1月，BioAtla公布了AXL ADC新药BA-3011的最新临床数据后，股价大跌46%。早在2020年，已有两款靶向AXL的ADC药物宣布终止临床试验，其分别是Genmab开发的Enapotamab vedotin 和ADC Therapeutics开发的 ADCT-601。到目前为止，三款AXL ADC的接连失利，引发了行业对于AXL靶点是否适合用于ADC药物研发的思考。

AXL靶点

AXL是受体酪氨酸激酶TAM的家族成员之一，该家族成员还包括Mer和Tyro-3。TAM家族的蛋白成员主要由胞外段、跨膜区和胞内段组成。其中胞内段具有激酶活性，可参与正常细胞及肿瘤细胞多种信号的传递。AXL及其主要配体GAS6在许多恶性肿瘤中均存在高表达，GAS6诱导AXL二聚化后，AXL受体胞内发生自身磷酸化，激活AXL受体自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信号转导，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促进肿瘤细胞存活、增殖、迁移、侵袭、血管生成和免疫逃避等。

AXL 结构和细胞生物学功能

图源：Targeting AXL in NSCLC

Gas6/Axl信号通路不仅在肿瘤发生、进展以及转移中起到关键作用，同时也介导肿瘤的耐药以及免疫逃逸，使得该通路成为最有潜力的下一代肿瘤治疗靶点之一。目前基于Gas6/Axl开发的靶向治疗药物包括小分子抑制剂、AXL的核酸适配体、靶向AXL的抗体偶联药物(ADC)以及Gas6/Axl-Fc融合蛋白。AXL小分子激酶抑制剂已进入到临床阶段，AXL治疗性抗体的研究仍然处于临床前的阶段。

靶向AXL ADC研究现状

Enapotamab vedotin

Enapotamab vedotin，一种抗AXL人IgG1抗体和微管类抑制剂MMAE偶联的ADC药物，DAR值为4。临床前研究证实，Enapotamab vedotin 在NSCLC模型中显示出有效的的抗肿瘤活性，并且其响应率与AXL的表达水平相关。在Ⅰ期临床试验中，纳入的26 名晚期难治性 NSCLC 患者，结果显示 ORR 为 19%，DCR 为 50%。12 名患者发生了 ≥ 3 级治疗相关 AE，最常见的是胃肠道症状。2020年11月25日，丹麦生物技术公司Genmab宣布终止enapotamab vedotin的临床开发。

Enapotamab vedotin临床前数据

（图源：Enapotamab vedotin, an AXL-specific antibody-drug conjugate, shows preclinical antitumor activity in non-small cell lung cancer）

ADCT-601

ADCT-601是一款靶向AXL的ADC药物，针对AXL人源化单克隆抗体通过ASN297位进行糖基化定点偶联与PBD二聚体细胞毒素结合发挥作用。在临床前试验中，ADCT-601 在不同的肿瘤异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤效果。2019年ESMO会议上，ADC Therapeutics公布了ADCT-601 I期初步临床结果：安全性方面，13名患者接受了50‒150 µg/kg Q3W治疗，1名接受100 µg/kg 治疗的患者出现3级血尿的剂量限制性毒性，另外报告了3例死亡，均因疾病进展。有效性方面，无部分缓解（PR）和全部缓解（CR）。ADC Therapeutics已于2020年末宣布ADCT-601临床试验中止。

ADCT-601动物模型中抗肿瘤活性

（图源：Preclinical Development of ADCT-601, a Novel Pyrrolobenzodiazepine Dimer-based Antibody–drug Conjugate Targeting AXL-expressing Cancers）

BA-3011

BA-3011(CAB-AXL-ADC)是BioAtla公司开发的新型肿瘤微环境条件性激活的AXL受体靶向抗体偶联药物。其抗体部分通过条件性激活技术(conditionally active biologics,CAB)改造后，能选择性靶向于肿瘤组织的AXL受体，连接微观抑制剂类药物MMAE，DAR值为4。BioAtla在今年1月公布的最新临床数据显示，NSCLC二期临床中期分析中，BA3011单药治疗10例患者中4例响应，ORR为40%；其中9例为PD-1耐药的后线治疗，4例响应，ORR为44%。BA3011+Opdivo联合治疗的8例患者中，仅1例PR，ORR为13%。受此消息影响，BioAtla股价大跌46%。

图源：globenewswire

AXL ADC药物研发的挑战

ADC赛道内卷严重，主要是热门靶点竞争激烈。当前药企对ADC药物的布局主要集中HER2、 EGFR、TROP2和CLDN18.2 等一些研究相对成熟的靶点，一些企业寻求“破局”之法，开发针对新靶点/无可成药性靶点的ADC药物。创新靶点ADC药物的开发，如果新靶点有临床的POC（proof of concept），那该靶点在临床上开发的难度会减小很多。AXL靶点ADC的研发者寥寥无几，目前针对AXL靶点的研究主要集中在小分子激酶抑制剂，如BGB324等，已进入到临床阶段，AXL治疗性抗体的研究仍然处于早期阶段，所以ADC药物研发的难度和风险可想而知。

AXL在单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等细胞及器官中都有广泛表达；在非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中高表达。ADC药物在靶向高度肿瘤特异受体才有优势，AXL在正常组织中广泛表达，以其为靶点设计成ADC药物，很可能造成在靶毒性，降低治疗窗口。所以，AXL ADC抗体部分的设计至关重要，抗体对肿瘤组织的靶抗原一定要具有高度的选择性。BioAtla开发的BA3011抗体部分通过条件性激活技术(conditionally active biologics,CAB)改造，在独特的癌症微环境中与癌细胞而非正常组织上的靶抗原结合，但是其临床研究并未达到疗效。目前为止，所有的前抗体技术都没有真正完成临床概念验证，虽然安全性得到改善，但疗效也打了折扣。

其次，从payload的选择上来看，三款AXL ADC的使用的都是毒性较强的微管类抑制剂MMAE和DNA损伤剂PBD。尤其是PBD，相对于传统细胞毒性药物（MMAE或DM1）的效力高约50-100倍。Genmab 和ADC Therapeutics由于毒性原因终止AXL ADC开发，或许与其高效的payload密切相关。目前经过POC验证的Payload并不多，通过靶点选择适应症，同样，根据适应症选择合适的payload也是值得深入探究的。

新药研发风险高，特别是想要做First in class，更是九死一生。探路者的失败并不代表此路不通。山重水复疑无路，柳暗花明又一村，后来者应该做的是总结前人的经验，深究机制，优化技术。“风浪越大鱼越贵”，AXL ADC前景究竟如何，还需要更多的数据支持。

参考资料：

1. Zaman Aubhishek,Bivona Trever G,Targeting AXL in NSCLC.[J] .Lung Cancer (Auckl), 2021, 12: 67-79.

2. Koopman Louise A,Terp Mikkel G,Zom Gijs G et al. Enapotamab vedotin, an AXL-specific antibody-drug conjugate, shows preclinical antitumor activity in non-small cell lung cancer.[J] .JCI Insight, 2019, 4: undefined.

3. Zammarchi Francesca,Havenith Karin Eg,Chivers Simon et al. Preclinical Development of ADCT-601, a Novel Pyrrolobenzodiazepine Dimer-based Antibody-drug Conjugate Targeting AXL-expressing Cancers.[J] .Mol Cancer Ther, 2022, 21: 582-593.