渤健（Biogen）是一家典型的科学驱动研发的生物技术公司，由五位来自全球顶尖大学的教授1978年组团创建。初创团队阵容十分豪华，其中两位创始人Walter Gilbert、Phillip Sharp在公司成立不久就接连获得诺贝尔化学奖以及生理学或医学奖，掌门人之一Charles Weissmann在1979年成功合成出具有生物活性的人类白细胞干扰素，转让给先灵葆雅后为公司赚取了“第一桶金”。

不过，科学底蕴浓厚的创业团队在公司经营上未必得心应手。资金匮乏是多数Biotech都曾面临的挑战。渤健亦是如此，成立最初几年高度依赖出售产品专利来维持公司运营。尽管这种模式可以短暂回血，缓解公司燃眉之急，但弊端也非常明显，不利于推动产品管线进展和商业化，渤健因此濒临破产。

作为CEO，Walter Gilbert首当其冲，饱受董事会争议和质疑，1984年离职后由James L. Vincent接任。新官上任三把火，Vincent任职后立马大刀阔斧改革，砍掉85%项目、裁减超一半人员、筹集6500万美元资金，以及重新谈判产品授权许可协议等，全力扭转公司局势。在位17年，Vincent秉持业务聚焦战略理念，持续输出正确决策，维护公司财务稳定，因此广受业界赞誉。

1991年，渤健在纳斯达克上市。1996年，治疗复发性多发性硬化症（MS）的干扰素β-1a（商品名：Avonex）获FDA批准上市，这是首款被证明能够减缓残疾进展、降低病情恶化频率的药物，日后为渤健赚取丰厚利润的同时也奠定了其在神经科学领域领军地位的关键一步。可以说，披荆斩棘的45年里，渤健靠MS领域起家，也靠其发家。

多发性硬化症：撑起二十余年荣光

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种发生在中枢神经系统（CNS）的自身免疫性脱髓鞘和神经退行性疾病[1]，多表现为肌肉虚弱、感觉异常、疲劳、视力困难等神经功能障碍，随着疾病进展最终可能致残。

临床上，MS主要包括复发缓解型MS（RRMS）和原发进展型MS（PPMS）两种类型，RRMS最为常见，患者一般表现为周期性疾病复发与缓解，随着时间推移，复发频率会降低，但通常会逐渐恶化并衍变为继发性进展型多发性硬化症（SPMS）；而PPMS患者初诊时就表现为症状持续进展，没有明显的缓解期。

由于MS发病机制不明确，因此尚未开发出能彻底治愈的药物。现阶段临床治疗手段包括以减少复发频率、减轻恶化程度、延缓疾病进程以及改善患者预后的疾病修正疗法（DMT）为主。截至目前，市面上已有20余款MS治疗药物上市。

全球已获FDA批准用于MS的药物

从上表可以看出，MS治疗药物主要包括干扰素及其升级产品、小分子以及单抗。而渤健皆有产品坐镇，同类甚至不止一款，且研发进度和产出收益都属于全球领先水平。

干扰素类以及醋酸格拉替雷是最早一批获准用于MS复发的药物，以适度降低MS复发频率的优势长期霸榜MS畅销药行列，至今依旧广泛应用于MS的临床治疗。Avonex是渤健推出的首款缓解MS复发的干扰素产品，每周注射1次，销售额在2014年达到峰值30.13亿美元，但由于迭代产品以及仿制药的竞争逐步下滑。

2014年，渤健推出接棒产品--长效版Avonex，也就是每2周注射1次的Plegridy（聚乙二醇化干扰素β-1a），以期从依从性优势挽回其在干扰素领域的霸主地位。不过，彼时市面上已有多款更具便利性的口服MS药物，包括诺华的Gilenya（芬戈莫德）以及赛诺菲的Aubagio（特立氟胺）。其中，芬戈莫德不管是控制复发、残疾进展、核磁共振病灶均优于干扰素β-1a以及格拉替雷[2-3]；特立氟胺控制复发的结果也与干扰素无明显差异[4]。显然，Plegridy很难在强敌如林的角逐中激起水花，延续短效干扰素类的业绩辉煌。

不过，渤健口服小分子药物研发也不落后于人。Tecfidera（富马酸二甲酯）是继芬戈莫德、特立氟胺之后全球上市的第4款MS口服药物，可将复发频率降低53%，残疾进程缩短38%，且副作用小[5]。这款被业界称为“神奇小分子”的口服药是“老药新用”的一个典范。渤健为此构筑专利保护网，延长生命周期。因此凭借更优的疗效和安全性，在Avonex销量下滑时，富马酸二甲酯助力渤健完美过渡畅销药专利悬崖和竞品角逐，2019年达到销售峰值44.33亿美元。

当然，渤健并未停止对长效MS药物研发的追逐。继2周1次Plegridy之后，渤健还与艾伯维联合开发了一个月注射1次Zinbryta（daclizumab），并且在2016年5月获得FDA批准上市。但事与愿违，由于欧洲MS患者服用Zinbryta后出现炎症性脑炎等副作用，上市不到两年就在2018年3月被撤出全球市场。

尽管干扰素类、小分子类产品已经为患者带来更加丰富的治疗选择，但大多只能发挥适中度改善缓解效果，且安全性风险令人堪忧，大有提升空间，因此也催生了具备更高效的单抗类药物。渤健是最早探索单抗治疗MS可行性的企业之一。在以干扰素类为主流疗法的20世纪初期，渤健率先推出全球首个治疗RRMS的单抗--Tysabri（那他珠单抗）。

该药通过靶向α4整合素，阻断α4β1与血管细胞粘附分子-1的结合，从而阻止淋巴细胞与脑血管内皮细胞结合，抑制淋巴细胞通过血脑屏障迁移至中枢神经系统，进而发挥免疫抑制作用[6]。两项III期临床研究结果显示，与安慰剂相比，那他珠单抗能够使年化复发率相对减少68%，且残疾持续进展风险能降低42%，疗效好过当时市面上MS药物，前景可以说一片明朗。

但2004年获FDA批准上市后，由于患者使用后出现进行性多病灶脑白质病（PML），渤健因此在2005年2月自愿将Tysabri撤市。全面调查发现这是千分之一发生概率后，渤健选择重新向FDA递交上市申请。而后FDA召开的听证会上，MS获益患者普遍认为那他珠单抗疗效好，并集体要求重新上市。

最终那他珠单抗被贴上PML风险黑框警告，作为RRMS二线单药疗法于2006年7月重返美国市场。即便有过这个插曲，那他珠单抗仍是渤健MS畅销药，销售额常年维持在20亿美元。早期，科研人员认为多发性硬化症是T细胞介导的自身免疫性疾病，但随着对MS病理生理学的深入研究，业界认为B细胞及其分泌的细胞因子加剧了MS疾病进展。

渤健也早已深入研究，并抢滩布局，其研发成果还造就了罗氏最畅销药Ocrevus（奥瑞珠单抗）。由于既往疗法只针对RRMS患者，而奥瑞珠单抗不仅可覆盖RRMS还能使PPMS患者群体获益，而且疗效更加明显，实属划时代意义的重磅产品，因此迅速抢占先机成为MS领域新宠儿。作为回报，奥瑞珠单抗上市后，渤健每年都会获得奥瑞珠单抗销售额比例分成，其中美国市场13.5%~24%，美国以外市场3%，2022年共计收入11.36亿美元的分成。而崛起的奥瑞珠单抗也成为渤健旗下自售MS产品的劲敌。

渤健近十年营收情况（亿美元）

历年财报不难看出，渤健过往辉煌几乎依靠MS系列产品支撑。近十年以来，MS药物收入最高峰时占比达到82.51%。然而，在仿制药以及同领域产品激烈厮杀下，2019年开始渤健MS产品销售额就出现下滑势头，如今占比已跌至50%以下。随之而来的是总营收急速萎缩，下滑态势不止。显然，仅凭MS业务已不能为其保驾护航。

开源节流，寻找新机会

近几年，渤健由于整体营收受MS业务销量下滑波动明显以及Aduhelm等新药开发接连碰壁，引发的裁员、砍管线负面消息不绝于耳。横亘在渤健面前的无疑是畅销药专利断崖、迭代产品冲击以及缺乏重磅产品替补困局。面对日益下滑的业绩，这位年近半百的Biopharma该如何应对“中年危机”？

渤健在MS领域的研发实力有目共睹，麾下多款从0到1的突破性产品为MS患者带来了实实在在的临床益处，只不过，外部挑战严峻叠加内部管线储备薄弱，再固守单一疾病已经不太现实。内忧外患下，渤健一直在寻找新机会，摆脱对MS业务的过度依赖，分散研发风险。

对于任何一家公司来说，借助合作或者收购引进外部优质资源，以此拓展新领域、挖掘新增长点都是性价比非常高的策略。只是，制药巨头资金充沛，抵御风险能力更强悍，不论是并购还是引进可供选择空间更加弹性；而生物技术公司就没那么幸运，口袋相对来说没那么宽裕，不仅可挑选对象有限，而且一旦押宝失败，付出的代价将会更大。

一直以来，渤健几乎没跳出神经学领域。这背后逻辑不难理解，神经学领域新药开发风险高，自然也伴随着巨大收益，而且渤健一直专注于神经科学研究，有实力去赌。除了MS以外，渤健就在积极投资临床巨大未满足需求的脊髓性肌萎缩症（SAM）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、产后抑郁症（PPD）、重度抑郁症（MDD）、天使症候群、帕金森病等神经学疾病新药开发。

Ionis Pharmaceuticals是渤健长期合作伙伴，双方在2016年就为罕见致命性遗传病SAM联合推出了全球首个疗法--反义寡核苷酸（ASO）新药Spinraza。

刚上市2年间，Spinraza销售额直线攀升，最高销量逼近21亿美元。但由于受到诺华基因疗法Zolgensma和罗氏口服药Evrysdi（利司扑兰）的挤压，Spinraza市场份额逐年降低，销量增长渐进瓶颈期。

今年4月初，两家公司另一款合作开发的ASO药物Tofersen也获FDA加速批准上市，用于超氧化物歧化酶1突变所致的ALS患者，是首款针对ALS的基因靶向疗法。除此以外，与Sage合作的口服新药Zuranolone也于今年8月在美上市，是FDA批准的首款治疗成人产后抑郁症的口服药物。

从患者角度而言，两款新药都填补了无药可治空白，推动了患者的治愈可能，临床价值毋庸置疑。对于渤健，在无人区率先撞线，打造出重磅炸弹的成功几率更大，有望扭转产品线乏善可陈造成的业绩下滑局面。回顾渤健近些年的投资发展，阿尔茨海默病（AD）算是其重金押注的板块。

尽管AD研发失利案例不胜枚举，却依然吸引制药企业们前仆后继。渤健同样如此，其与卫材合作开发的治疗早期AD患者的Aβ抗体Aduhelm在2021年6月获FDA加速批准上市，成为2003年以来首个在美上市的AD新药。不过Aduhelm并没有为渤健带来可观的收益，上市不到一年，因安全性问题就被停止商业化。

Aduhelm上市后受挫对渤健的拖累肉眼可见。团队从上至下，无一幸免。2021年12月，首席研发管离职；2022年3月，Aduhelm商业化团队全部解散；2022年5月，CEO Michel Vounatsos宣布将离职，提前退休......CEO职位空缺半年后，掌门人选才确定，由赛诺菲前首席执行官Chris Viehbacher（魏巴赫）接任。

魏巴赫被称为“重组先生”，在初任赛诺菲CEO之际，就曾大刀阔斧重组变革，操刀过多起成功并购案例。彼时赛诺菲也面临与渤健相似困境。现如今，魏巴赫掌舵渤健后，立马着手调整公司战略，先是对神经科学领域产品进行整体评估，为了更加专注高潜力管线，终止了包括LRRK2抑制剂BIIB122治疗帕金森病的III期研究在内的多个临床项目，目前其研发管线优先级调整已基本完成。随之而来的还有人员变动以及资金调配。

今年H1财报公布之际，渤健计划在2024年底前裁减11%员工，这被视为魏巴赫试图扭转渤健窘境的关键一步。此外，渤健还推出了一项新计划“Fit for Growth”，希望节省10亿美元运营费用，增加研发投入。热衷于并购的魏巴赫也开始大手笔押注外部资源。过往渤健偏“保守”的并购逻辑也被打破。

财报公布不久，渤健就宣布以73亿美元现金收购Reata Pharmaceuticals。Reata最核心资产就是近期获FDA批准上市的治疗16岁及以上青少年和成年人弗里德赖希共济失调症（Friedreich’s Ataxia，FA）的罕见病新药Skyclarys。分析师预测Skyclarys峰值收入将达到6.5-15亿美元。

对渤健来说，想要在短期内快速提振疲软营收，选择收购拥有已上市产品的小型公司逻辑不难理解。就Skyclarys而言，与渤健自身的神经科学领域定位是高度协同的，交易达成后也能成为渤健现有资产的有力补充，提升现有管线丰度。

神经学领域因其高度复杂性一直是风险极高的新药开发领域。作为全球最早一批创立的Biotech，渤健能够数十年如一日坚守，不断推出重磅产品，并且维持不错的商业表现，成长到Biopharma，已然是制药史Biotech发展典范。那么，在魏巴赫的带领下，渤健能否尽快走出营收持续下滑阴霾，重振业绩雄风？值得期待。

参考资料

[1]Treatment of Multiple Sclerosis: A Review.

[2]Efficacy and Safety of 2 Fingolimod Doses vs Glatiramer Acetate for the Treatment of Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial.

[3]Trial of Fingolimod versus Interferon Beta-1a in Pediatric Multiple Sclerosis.

[4]Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial.

[5]Biogen Grows Presence in China with the Approval of TECFIDERA® (dimethyl fumarate) for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis.

[6]Newer Biologic and Small-Molecule Therapies for Inflammatory Bowel Disease.