2023年10月19日，第一三共和默沙东就三种抗体药物偶联物 (ADC) 签订了全球开发和商业化协议，三款药物分别是patritumab deruxtecan (HER3-DXd)、ifinatamab deruxtecan (I-DXd) 和 raludotatug deruxtecan (R-DXd)。两家公司将在全球范围内共同开发这些 ADC 候选药物，并可能将其商业化；第一三共将全权负责药物制造和供应，并保留在日本范围内的独家权利。

根据协议条款，默沙东将向第一三共支付 40 亿美元的预付款以及未来 24 个月内 15 亿美元的持续付款，并可能根据未来销售里程碑的实现情况额外支付最多 165 亿美元，总共约220 亿美元。

关于Patritumab Deruxtecan

基于此前终止的HER3单抗Patritumab，第一三共开发了HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan（U-1402），并于2016年开展临床I期研究。U-1402采用和DS-8201完全相同的毒素Dxd和可切割连接子，能够在肿瘤细胞中被选择性切割，强效且降低了全身性毒性，并具有旁观者效应。HER3-DXd于2021年12月被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展，并计划于2024年3月底在美国递交生物制品许可申请（BLA）。

第一三共针对HER3 ADC的开发策略分为三步：

① EGFRm NSCLC：

• 单药用于EGFR TKI耐药患者，已在3L及后线患者中开展单药单臂注册II期研究，以及在2L患者中与化疗的对照III期研究；

• 联合EGFR TKI奥希替尼用于早线治疗，目前处于临床Ib期。

② 乳腺癌：单药或联合疗法用于HER3表达的乳腺癌，目前单药疗法的临床I/II期研究正在进行。

③ 非EGFRm NSCLC及其他HER3表达的肿瘤。

关于ifinatamab deruxtecan

Ifinatamab deruxtecan是采用第一三共独有的DXd ADC技术设计的潜在first-in-class靶向B7-H3 ADC。在不同的B7-H3蛋白表达水平患者中观察到接受ifinatamab deruxtecan治疗导致的肿瘤缩小，未观察到临床有效性参数与B7-H3蛋白表达之间存在明显的相关性趋势。

根据2023年9月在2023 WCLC公布的数据，1/2期临床研究剂量递增部分，在接受ifinatamab deruxtecan（6.4～16.0 mg/kg）治疗的21例晚期SCLC患者中，确认的客观缓解率（ORR）为52.4%（95% CI：29.8～74.3）。观察到1例患者达到完全缓解（CR）和10例患者达到部分缓解（PR）。观察到的中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月（95% CI：2.8-7.5）。截至2023年01月31日数据截止日期，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI：3.9～8.1），中位总生存期（OS）为12.2个月（95% CI：6.4～NA）。

在安全性上，与既往该1/2期临床研究的总体人群的报告结果一致。3级或3级以上治疗中出现的不良事件（TEAE）发生率为36.4%。最常见（＞20%）TEAE为恶心（59.1%）、疲乏（50.0%）、贫血（27.3%）、呕吐（27.3%）和食欲下降（22.7%）。

关于raludotatug deruxtecan

R-DXd是一种由人源化抗钙粘蛋白6（CDH6）的IgG1抗体、肿瘤细胞内选择性裂解的稳定连接子和膜可渗透性拓扑异构酶I抑制剂组成。CDH6是一种细胞黏附蛋白，其过度表达发生在大多数卵巢癌病例中，且与不良预后相关。

在近日召开的2023 ESMO会议上，公司公布了R-DXd单药治疗既往经治卵巢癌患者的首次人体I期研究的亚组分析，所有患者既往均接受过紫杉烷和铂类药物治疗，且未针对CDH6肿瘤表达进行选择。A部分（剂量递增）评估了R-DXd在1.6-9.6mg/Kg的耐受性，并确定了8.0mg/kg为最大耐受剂量。B部分为4.8-8.0mg/Kg的扩大剂量。

结果显示：截止2023年3月3号，42名卵巢癌患者分别接受了4.8mg/kg（n=7）、6.4mg/kg（n=20）、8.0mg/kg（n=15）的R-DXd治疗：40名患者（95%）为铂类耐药，29名患者（69%）既往接受过贝伐珠单抗治疗，26名患者（62%）既往接受过PARP抑制剂治疗。既往治疗的中位线数为4.0（范围1-13）。21名患者（50%）仍在接受治疗。中位治疗时间为18.1周（范围，3.0-39.3）。37名患者（88%）经历了任意级别治疗相关的不良事件（TEAE），21名患者（50%）观察到≥3级的TEAE。最常见的所有级别TEAE为恶心（55%）、疲劳（40%）、呕吐（38%）和腹泻（33%）。14%患者因AE而停用R-DXd。

关于第一三共在ADC的布局

2022年12月，第一三共在研发日活动上，提到了公司五年（2021-2025年）商业计划，致力成为在肿瘤领域具有竞争优势的全球制药创新者，并向成为肿瘤领域全球TOP10的2030愿景努力奋进。

据不完全统计，目前公司在ADC领域布局的创新药共9种。其中，靶向HER2 ADC德曲妥珠单抗 (DS-8201，T-DXd)临床变革势如破竹，靶向TROP2 ADC药物Datopotamab deruxtecan和HER3-DXd的临床研究正在全速推进；此外，新生代靶向B7-H3 ADC药物DS-7300和靶向CDH6 ADC药物DS-6000更是呼之欲出。

近年来，第一三共与阿斯利康、默沙东达成临床合作与商业化推广，累计金额约350亿美元；未来，开发ADC与PD-1药物联用，将成为肿瘤领域治疗的发展方向。

关于默沙东在ADC领域的交易

近年来，默沙东在ADC领域产生的交易有六笔，截至目前可统计首付款约49.82亿美元，总交易金额约382.96亿美元；公司先后与Seagen、科伦博泰、第一三共达成合作，布局包括LIV-1、Trop2、Claudin18.2、HER3、B7-H3、CDH6等多个的ADC布局；其中与国内科伦博泰在2022年先后就9款ADC，达成共118亿美元合作。