近日，第 16 届阿尔茨海默病临床试验(CTAD) 会议于 2023 年 10 月 24 日至 27 日在马萨诸塞州波士顿举行。在本次会议上，Ionis/渤健、Anlylam/再生元合作开发的两款小核酸药物更新了临床研究数据。

一 关于ALN-APP的最新研究数据

ALN-APP是由再生元和Alnylam制药公司合作开发的RNAi治疗药物。本次会议上，公司展示了该药物1期研究的最新数据。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估 ALN-APP 对早发性阿尔茨海默病 (EOAD) 患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。该研究分两部分进行：针对 EOAD 患者的单剂量递增阶段（A 部分）和多剂量阶段（B 部分）。这项研究计划招募最多 60 名患者。

1 期研究的 A 部分，目前已招募了 20 名患者参加三个单剂量队列。结果显示：

ALN-APP 具有良好的耐受性，所有不良事件的严重程度均为轻度或中度；

脑脊液 (CSF) 安全生物标志物、常规实验室和探索性生物标志物神经丝轻链 (NfL) 均继续显示出良好的趋势；

单剂量 75mg ALN-APP 治疗的患者的脑脊液中可溶性 APPα (sAPPα) 和可溶性 APPβ (sAPPβ) 迅速持续减少，最大减少分别为 84% 和 90%；单剂量 75mg使用10个月后，sAPPα 和 sAPPβ 平均降低分别为 33% 和39%。

探索性疾病相关生物标志物的现有数据显示，脑脊液中 Aβ42 和 Aβ40 显着减少；单剂量使用75mg ALN-APP 两个月后，CSF中 Aβ42 和 Aβ40 平均减少分别为 49% 和 71%。

另外，试验的B 部分在加拿大启动，已完成首位患者给药。

ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白(APP)的RNAi治疗药物，正在被开发用于治疗阿尔茨海默病(AD)和脑淀粉样血管病(CAA)。APP是阿尔兹海默症的主要致病源，经过α-, β-,n-等分泌酶的作用经过胞外水解释放成为分泌型APP（sAPPα, sAPPβ, sAPPn）。APP的增加或改变其卵裂的基因突变可导致早发性AD、早发性CAA。减少APP蛋白的产生有望减少聚集成细胞外淀粉样蛋白沉积物的Aβ肽的分泌，并减少因神经元内触发神经原纤维缠结而导致阿尔茨海默病神经元功能障碍的APP酶解产物。

ALN-APP旨在减少CNS中APP mRNA的表达，进而减少APP蛋白的合成以及所有下游细胞内和细胞外APP衍生的裂解产物，包括淀粉样蛋白β (Aβ)。

二 关于BIIB080的最新研究数据

BIIB080是Ionis和渤健共同开发的ASO，旨在靶向微管相关蛋白tau（MAPT）的mRNA以阻止tau蛋白的产生；药物通过与编码tau蛋白的mRNA结合，导致mRNA的降解和tau蛋白水平的下降。

其1b 期试验及其长期扩展研究 (LTE) 旨在评估该药物在AD 引起的轻度痴呆患者中多剂量的安全性和耐受性。参与者被随机分配到安慰剂组或四个剂量组，分别给予10mg Q4W、30mg Q4W、60mg Q4W 或 115mg Q12W；在 LTE 中，所有参与者每 12 周接受 60 mg或 115 mg。结果显示：

在 1b 期研究中，高剂量组在全球临床痴呆评分总和 (CDR-SB)、简易精神状态考试 (MMSE) 认知量表和功能活动问卷 (FAQ) 上，观察到了有利的趋势。

整个大脑区域的断层扫描（PET）显示了tau聚集的病理性减少。

治疗的总体耐受性良好，且大多数不良事件的严重程度为轻度或中度，其中最常见的是头痛、背痛、四肢疼痛、腰椎穿刺后综合征和手术疼痛。

此外，该药物的2 期 CELIA 研究正在进行招募中，后续将进一步评估临床疗效和安全性。

三 关于小核酸在中枢神经系统的应用

目前，ASO和siRNA疗法在CNS领域虽然已有上市的成功经验，如何采取静脉/皮下注射越过血脑屏障，从而实现更好靶向能力、更优的治疗效力仍面临挑战。

Part.1

ASO疗法在CNS的布局

首个ASO疗法在脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的成功开发，揭开了ASO药物中枢神经系统疾病的临床应用前景。

ASO在CNS的开发方向：一是针对中枢神经系统(CNS)中的靶点，通过开发鞘内注射剂型的ASO药物，如Spinraza在不需要递送系统的情况下就可以进入中枢神经系统；二是开发不在中枢神经系统中的靶点，通过静脉注射或皮下注射递送，如eteplirsen和inotersen。

目前，针对已被证明难以使用常规的疗法进行治疗的CNS疾病，已有大量ASO企业进行了布局，包括针对亨廷顿病中亨廷顿蛋白的突变形式的IONIS-HTTRx，以及针对SOD1蛋白的Tofersen。

全球处于临床II期以上的CNS ASO药物

Part.2

siRNA在CNS的布局

相对而言，对于分子量较大的siRNA，想要开发广泛、有效、安全地治疗中枢神经系统疾病的siRNA仍然具有挑战性。除了已经获批的Patisiran用于全身性多发性神经病hTTR（靶向肝脏），目前大多数渴望实现CNS递送的siRNA正处于临床前阶段，包括针对神经退行性疾病的阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等。

全球在CNS siRNA药物

参考资料

1、各公司官网

2、公众号：猎药人俱乐部