阿斯利康注册全球监管高级总监栾景宇老师，从美、欧、亚三洲RWE现状与国际协调与趋同两大方面，对“国际RWE现状分享及未来展望”这一话题进行全面解析。

栾景宇老师是2023年CMAC年会的讲者，2024年3月21-24日中国创新药物医学大会暨第十届CMAC年会将继续在苏州国际博览中心举行，大会主题：聚焦医学价值，创新生态共建。参加明年年会的讲者预计达到1200+，学术分论坛100+，让我们继续相聚在莺歌草长的三月苏州！

栾博士多次担任国际学术会议的主席，组织者或讲员。曾在美国FDA工作十三年，历任统计审评员，统计小组负责人，代理部门副主任，具有多个新药治疗领域及仿制药的审评审批经验。她曾获得十余项FDA大奖，包括杰出导师奖, 卓越领导奖和杰出监管科学奖。栾博士领导了许多与药审相关的研究项目，获得了多个FDA 科研基金，领导了FDA指南的制定。在加入FDA之前，她曾任约翰霍普金斯大学研究教授和肯塔基大学医学中心统计顾问。栾博士获中国人民大学统计学士学位和美国肯塔基大学统计学博士学位，是美国华人生物医药科技协会（CBA-USA）的理事及2022-2023候任会长，并曾任美国FDA同仁会（FDAAA）理事及委员会联席主席。

1 FDA发布的RWE指南

图1

图1所示，为美国FDA发布RWE相关指南的情况。从2016年12月到2023年2月，FDA一共发布了10个与RWE相关的指南。其中，有几个比较重要的指南。

2017年8月，FDA发布《使用真实世界证据（RWE）来支持医疗器械管理决策的指南》；2018年12月，FDA重磅宣布《真实世界证据方案框架》，为以后RWE 指南制定打下了坚实的基础；2019年，FDA正式发布《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》，这是一个程序性指南；2020年-2021年上半年，FDA陷入沉寂。

2021年下半年，FDA厚积薄发，分别于9月、10月、11月、12月，以每月一个指南的速度发布了四个指南，即《真实世界数据：评价电子健康记录和医疗索赔数据以支持药品和生物制品的监管决策》、《包含真实世界数据的药品和生物制品提交数据标准》、《真实世界数据：评价登记表以支持药品和生物制品的监管决策》和《使用真实世界数据和真实世界证据支持药品和生物制品监管决策的考量因素》。在同一个领域连续4个月发布了4个指南，这在FDA历史上几乎绝无仅有。

2023年2月份，FDA发布了一份题为“药品和生物制品外部对照试验设计和实施的考虑因素”的指南草案，为那些考虑使用外部对照临床试验来提供药品安全性和有效性证据的申办人提供建议。

此外，FDA近期还计划发布两个RWE指南，包括在RCT实验中使用临床实践数据的指南以及对非干预研究考量的指南。这两个指南将会把RWE的应用，提升到一个前所未有的新高度。

2 RWE机会

FDA PDUFA Ⅶ推进的RWE试点计划，是一个很好的RWE机会。它的目的在于，提高基于RWE方法的质量和可接受性。

对于药企来说，加入这个试点项目是非常有帮助的。从短期的角度看，药企可以与FDA 举行4次专门会议。FDA将派出RWE方面的专家和相对应临床领域的专家，通过这四次会议帮助药企逐步完善研究设计。由于FDA在RWE领域处于领先地位，被FDA认可的RWE设计很有可能会被其他国家药监部门接受。从长期的角度看，加入FDA的试点项目，就等于成为FDA的亲密合作伙伴。因此，如果药企有需要，FDA可能会给予一定的监管灵活性，并且在报批阶段也可能会增加优先审查的可能性。

这个试点项目每年接受两次申请，截止日期分别是3月31日和9月30日，第一次申请的文件要求不能超过12页，在FDA网站（见下方）上有格式和内容的详细介绍。

https://www.fda.gov/drugs/development-resources/advancing-real-world-evidence-program

3 RCT DUPLICATE背景

RCT DUPLICATE，是利用前瞻性实验设计和流行病学方法进行复制的随机对照试验。它的目的在于，评估RCT研究和RWE研究之间差异的幅度以及原因。

RCT DUPLICATE大致流程。首先要进行RCT的重重筛选，然后进行设计和执行RWE复制研究，最后比较RWE研究和RCT研究的结果。

RCT DUPLICATE摘要。其调查结果为，在设计和分析方面，50%的选定RCT可以被密切模仿；密切模拟的随机对照试验发现，治疗效果与RWE研究相当；当存在实质性仿真挑战时，RCT和RWE的结果更有可能产生分歧。其影响为，严格的流行病学方法结合符合目的的数据和目标试验方法可以从RWE研究中得出有效的推论。

值得一提的是，RCT DUPLICATE，是于2017年由当时FDA的药审中心主任Janet Woodcock博士发起的一项研究。业界人士都知道，Woodcock博士一直致力于推动药物监管的现代化，以及提高新药研发的效率。Woodcock博士在很多公开场合明确表示，现有的临床试验体系并不完善，还需要进行创新。因此，她提出了RCT DUPLICATE Initiative，希望在RWE研究方面做出有益探索。

4 DETECTe

DETECTe，是FDA的一个示范项目，是一种详细说明和评估揭示混杂效果的方法。它的目的在于，用以分析非干预性RWE研究中由于非受控混杂因素而导致潜在偏差的方法和效果；加强FDA严格评估这些方法的能力，并将结果纳入非干预性研究评估中。

敏感性评估敏感性分析，大概分为4个步骤。第一，从RCT数据开始，这些数据可以被信任为没有混杂偏差；第二，引入混杂和错误分类；第三，使用典型方法估计有或没有未测量混杂的治疗效果。第四，使用搜索中的识别工具评估潜在偏差。

图2

DETECTe结果。图2表明，与其他来源相比，由于未衡量混杂造成的偏差，问题是比较小的，但不应该成为我们忽视的原因。

1 EMA发布的RWE指南

图3

图3所示，为欧洲EMA发布RWE相关指南的情况。DARWIN EU，是欧洲药品管理局EMA和欧洲药品监管网络建立的一个协调中心，以便从整个欧盟真实世界医疗保健数据库中，及时提供人类药品相关使用安全性和有效性可靠证据。值得一提的是，到2025年，DARWIN EU计划每年进行大约150项RWE研究，这是一个非常宏大的工程和项目。

2021年的10月，EMA发布了《基于患者登记的研究》指南，比 FDA 早了一个月。2022 年9月，EMA发布了使用真实世界数据元数据目录的良好实践指南。

2 EMA基于登记表的研究指南

EMA以登记表为基础的研究指南的目的在于，在关键方法学方面提出建议，并强调相关的法律依据和监管要求。患者登记表的定义是，收集统一数据，以确定由特定疾病状况或暴露定义人群特定结果的有组织系统。基于登记表的研究，是用一个或多个患者登记表的数据收集基础设施或者患者群体，对研究问题进行调查。

3 使用真实世界数据元数据目录的良好实践指南

第一，提出了使用目录识别RWD来源以及评估其对特定研究的适用性建议；第二，详细地描述了在RWD目录中使用的元数据元素；第三，可指导用户在目录中添加新证据、新数据和维护数据。

1 中国

图4

图4所示，为中国CDE发布RWE 相关指南的情况。最近几年，CDE在RWD和RWE方面有很多重大的举措，在指南发布方面走到了世界前列。

2020年1月，CDE发布2020年第一号文件——《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。这彰显了CDE对此指南的重视，是世界上第一个正式的RWE指南， FDA 在2018年发布的只是一个框架。2020年的8月，CDE专门儿针对儿童药物研发，发布《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》。2021年的4月， CDE 发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，指导和规范RWD在新药审评中的应用。

2023年2月，CDE发布《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》和《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》。2023年7月，CDE发布《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》、《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》和《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》。

这几年，CDE做了很多大刀阔斧的改革，出台了很多利国利民、加速药物研发的新举措，从一个追随者到敢为天下先，对于CDE的进步和成绩我们有目共睹。

2 日本

图5

图5所示，为日本PMDA发布RWE相关指南的情况。值得一提的是，2021年3月，PMDA早于FDA和EMA发布了基于患者注册表的临床实验指南——《PMDA的实践：真实世界数据的运用》。在世界四大药监局中，FDA、EMA、CDE和PMDA都已经发布了关于患者注册表的临床实验的指南。因此，基于患者注册表的临床实验，在未来几年很可能成为RWE应用的一大热点。

1 ICMRA联合声明

2022年7月，国际药品监管机构联盟ICMRA发布了一个联合声明，主要包括四个领域的合作意向。第一，争取实现RWD和RWE术语的统一，即产生RWD和RWE的通用定义。第二，在RWD和RWE指南与最佳实践的趋同方面做出努力。第三，在快速集结RWE专家方面做好准备，以便讨论相关问题。第四，保证研究方案和研究结果的透明度。

2 HARPER

HARPER，于2022年2月发表，是一种用来提高可重复性研究方案的模板。之所以需要这个模板，是因为在当前的研究方案中，一些模糊内容可能会限制数据库研究在医疗保健决策中的作用。这个模板以现有的努力为基础，结合对各重复性所需细节的见解，通过共同的文本表格以及视觉框架来增强理解，便于读者寻找所需要的东西。