2023年10月30日，诺华宣布atrasentan的关键 III 期 ALIGN 研究的中期分析结果积极。Atrasentan 是一种强效高选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，用于治疗 IgA 肾病 (IgAN) 患者。

36 周中期分析显示，研究达到了主要疗效终点，即与安慰剂相比，IgAN患者中的蛋白尿具有统计学意义的显著减少；此外，安全性与先前报告的 II 期 AFFINITY 研究 IgAN 队列的数据一致。

根据中期蛋白尿终点分析的结果，诺华计划于 2024 年向FDA提交申请，以期atrasentan在美国加速批准。该研究将继续在136 周内通过估计的肾小球滤过率(eGFR)测量肾功能变化，顶线结果计划将于 2026 年第一季度公布。

关于III期Align研究

Align研究是一项全球性、随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，比较atrasentan与安慰剂在高危进展型IgA肾病患者中的疗效和安全性。

该研究汇集了北美、南美、欧洲和亚太地区约320例经活检证实的IgA肾病患者，随机接受每日0.75mg atrasentan或安慰剂治疗136周（时间较长），患者将继续接受最大耐受和稳定剂量的RAS抑制剂作为标准治疗；这项研究还将纳入一个无法耐受RAS抑制剂治疗的患者队列，以及另一个RAS抑制剂联合SGLT2-i治疗的患者队列作为对照。其他标准包括UPCR≥1g/g和eGFR≥30 ml/min/1.73m2。受试者将在两年半内接受研究药物治疗和相应指标评估，以获得atrasentan长期疗效，延缓肾功能的损害，保护eGFR。

主要疗效终点是评价atrasentan与安慰剂相比对尿蛋白的影响，次要终点和探索性终点是eGFR随时间变化及对生活质量等影响。

关于Atrasentan

Atrasentan是由Chinook Therapeutics（简称“Chinook”）开发的ETA受体拮抗剂，可选择性阻断ETA受体，通过阻断肾小球系膜细胞活化，直接的抗炎和抗纤维化，降低球囊内压力和肾小球滤过屏障大分子通透性来减少免疫球蛋白A肾病(IgAN) 患者的尿蛋白。除IgAN外，atrasentan在其他罕见肾脏疾病的开发也处于早期阶段。

2023年6月，诺华宣布以高达35亿美元的价格收购Chinook，向Chinook普通股持有人支付 32 亿美元（每股 40.00 美元）现金，以及在达到某些监管里程碑时，以现金支付高达 3 亿美元（每股 4.00 美元）的或有价值权利。Chinook是一家临床阶段的生物制药公司，公司在肾脏疾病领域拥有深厚的专业知识，并拥有一系列具备前景的研发管线来解决这些严重的肾脏疾病，其中包括两项高价值的后期资产atrasentan和zigakibart。Zigakibart是一种靶向APRIL单抗，在己披露的 l/ll期临床研究中期分析结果中，显示对IgA肾病患者的潜在治疗作用。

针对atrasentan开展的II期AFFINITY研究是一项全球、开放标签设计的临床试验，旨在评估atrasentan治疗有进行性肾功能丧失风险的肾小球疾病患者的疗效及安全性。研究主要终点为第12周时患者24hUPCR自基线变化。

结果显示：在最大耐受剂量的RASi基础上，atrasentan 0.75mg/d治疗6周，即可降低患者UPCR 38.0%，12周时UPCR降低49.9%，24周时UPCR降低58.5%。

在安全性上，atrasentan在IgAN患者中的整体安全性及耐受性良好，无严重不良事件发生。患者体重、血压未显著增加，证实无治疗相关的液体潴留出现，且治疗期间患者急性估算肾小球滤过率(eGFR)未出现有临床意义的变化。

关于IgAN

免疫球蛋白A肾病（即IgA肾病/IgAN）是一种免疫复合物引起的肾小球肾炎，通常表现为血尿、蛋白尿及进展型肾衰竭。IgAN虽然被认为属罕见病，但却是全球原发性肾脏疾病的最常见原因。IgAN与肾脏炎症、血尿及蛋白尿有关。患者最终会进展为肾衰竭或终末期肾脏疾病（ESRD）；在整个疾病过程中，多达50%的患者需要进行透析或肾脏移植。

全球及中国IgAN患者人数未来预计保持相对稳定。根据弗若斯特沙利文报告，全球IgAN患者人数由2016年的887.64万人增加至2020年的926.69万人（包括中国的220万人）。预计全球IgAN患者总数将于2025年达到973.06万人（包括中国230万人），并于2030年达到1,016.52万人（包括中国237万人）。

目前IgAN的治疗方案仍以支持治疗以及缓解症状为主，支持治疗主要以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）控制血压以降低尿蛋白，糖皮质激素、免疫抑制剂等也被用于长期的治疗。当前治疗方案可能伴随较多的副作用，并且临床效果有限。

全球范围内共有两款药物获批治疗IgAN：Nefecon以Sparsentan，其中Nefecon已经在中国递交上市申请。后续在研产品主要集中在B细胞信号通路（如BLyS、APRIL）、补体信号通路（如CFB、MASP-2）。

Nefecon是一种布地奈德的缓释制剂，也是第一款获FDA及EMA批准上市，用于治疗IgAN的药品；通过在回肠派尔集合淋巴结处释放布地奈德进行治疗。

参考资料

1、公司官网

2、国信证券