ADC无疑是近几年最火的研究领域之一，截至目前，全球有15款获批的ADC药物，其中13款在美国上市，1款在中国上市以及1款在日本上市[1]。

ADC的市场规模逐年增大，2022年全球销售规模超过70亿美元，今年前九个月主要产品销售额已超70亿美元，全年有望突破百亿美元大关（图1）。其中靶向HER2的两款ADC药物Enhertu和Kadcyla销售额最高，预计今年都将突破20亿美元。下文梳理了几款代表性药物，以供读者参考。

图1. 获批上市ADC药物信息

01 罗氏：Kadcyla和Polivy

Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）是由罗氏和ImmunoGen共同研发的第一款获批靶向HER2的ADC产品，相继于2013年2月和2020年1月在美国和中国上市。

Kadcyla属于第二代ADC，通过不可裂解的硫醚键连接子（MCC linker）将微管抑制剂DM1与靶向HER2的人源化IgG1单抗trastuzumab（曲妥珠单抗）偶联而得（图2）[1]。

图2. Kadcyla的结构

Kadcyla在包括美国和欧盟在内的100多个国家/地区被批准上市，单药或者联合用药用于治疗既往接受过赫赛汀和紫杉烷类化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。

Kadcyla还在美国和欧盟获批用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗，这些在接受包括赫赛汀和紫杉烷类化疗在内的新辅助（术前）治疗后，有残留浸润性疾病的患者可以使用。

作为首款上市的HER2 ADC产品，自上市以来，销售额逐年上升，2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元，2022年达到22.89亿美元。

2023 Q1销售额为5.09亿瑞士法郎（按当下1瑞士法郎约等于1.112美元，约5.66亿美元，下同），同比增长5%；2023 Q2销售额为4.92亿瑞士法郎（约5.47亿美元），同比下降5%；2023 Q3销售额为4.85亿瑞士法郎（约5.39亿美元），同比增长5%，今年前三个季度总的销售额达到14.86亿瑞士法郎（约16.52亿美元），同比去年增长2%，增长放缓的主要原因为生物类似药和Enhertu的竞争（图3）[2]。

图3. Kadcyla的销售额

Polivy（泊洛妥珠单抗）是由罗氏研发的首款获批靶向CD79b的ADC药物，相继于2019年6月和2023年1月在美国和中国获批上市，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

Polivy是通过可裂解型连接子mc-vc-PABC将细胞毒素MMAE（单甲基奥瑞他汀E）和CD79单抗Polatuzumab连接组成，DAR为3-4，分子量约150kDa（图4）。

图4. Polivy的结构

今年4月份，FDA批准Polivy联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗DLBCL患者，该联合方法是近20年来获FDA批准一线治疗DLBCL的首款新疗法。

此次获批基于POLARIX试验，研究结果显示，与标准治疗R-CHOP相比，Polivy组将疾病进展、复发或死亡的风险降低了27%，具有相当的安全性[3]。

Polivy自2019年上市以来销售额稳步上升，2020年销售额为1.81亿美元，2021年销售额达到3.26亿美元，2022年全年销售额5.91亿美元，2023年第一季度销售额为1.5亿瑞士法郎（约1.67亿美元），同比增长96%；第二季度销售额达到2.03亿瑞士法郎（约2.26亿美元），同比增长129%；第三季度销售额为2.52亿瑞士法郎（约2.8亿美元），同比增长144%，前九个月总销售额为6.05亿瑞士法郎（约6.73亿美元），Polivy的放量增长得益于一线治疗DLBCL适应症的获批（图5）。

图5. Polivy销售额

02 阿斯利康/第一三共：Enhertu

Enhertu（德曲妥珠单抗）是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC，相继于2019年12月和2023年2月在美国和中国获批上市。

Enhertu是一款三代ADC药物，通过可切割的四肽连接体将细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）与HER2单抗trastuzumab（曲妥珠单抗）组成，其DAR值达理论最大值8，具有避免耐药、特异性强、高细胞毒性和安全性良好的特点。

与Kadcyla相比，Enhertu的连接子为可裂解型，具有一定的旁杀伤效应（图6）[2]。

图6. Enhertu的结构

Enhertu可谓是一个全能型选手，不仅攻克了Kadcyla没有攻克下的胃癌适应症，还颠覆了乳腺癌患者的治疗方式，今年7月份，Enhertu在中国获批成为首个HER2定向治疗HER2低转移性乳腺癌患者的药物。

截至目前，Enhertu已在全球至少获批5项肿瘤适应证：HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌，不止于此，Enhertu还向泛瘤种发起冲击。

Enhertu的推荐剂量为5.4 mg/kg，每3周一次（21天周期）静脉滴注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。今年6月9日，Enhertu（优赫得®）在内地挂网价格为 9,432元/100 mg。以55kg计算，每月治疗费用约为42,444元。加上赠药项目，费用将进一步降低。

10月31日，第一三共发布2023财年上半年（4-9月）财报，其中Enhertu总收入1830亿日元（按2023财年汇率1美元=130日元算，约为14.08亿美元），同比增长80%，包括1734亿日元（13.34亿美元）全球销售额以及96亿日元预付款和里程碑付款，根据第一三共的财报，2022Q4 Enhertu的销售额为678亿日元（约5.21亿美元）。

4-9月，Enhertu美国市场销售额为1059亿日元（8.15亿美元），欧洲市场销售额392亿日元（3.02亿美元），日本市场销售额为104亿日元（0.8亿美元），亚洲市场销售额179亿日元（1.38亿美元），随着多项已获批适应症人群渗透，预计全球全年市场将达到3816亿日元（27.6亿美元）。

不过与很多重磅药物类似，Enhertu也遇到了专利纠纷问题。此前，Seagen起诉第一三共侵权其专利10808039，专利10808039为专利7498298分案的续案申请，后者的申请日为2004年11月5日。

10月18日，第一三共宣布美国得克萨斯州地方法院对其与Seagen的专利纠纷做出最终裁决，判定第一三共在2022年4月1日至-2024年11月4日，向Seagen支付DS-8201销售额的8%作为专利许可费。此前，第一三共已经被判赔4180万美元[4]。

03 ImmunoGen：Elahere

Elahere是ImmunoGen研发的一种首创靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，于2022年11月被FDA加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。

2020年10月，华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益，国内尚无FRα ADC产品上市。今年10月份，索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得受理，申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品。

Elahere除了在中国的上市许可申请获得受理之外，它用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌（PROC）的MAA也获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，以支持在欧洲的批准和上市。

而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可。ImmunoGen收到2321万美元的预付款，并且是除了分级特许权使用费外，还有资格获得高达约13.52亿美元的监管和商业里程碑付款。

Elahere自上市后放量迅速，超出预期，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，根据11月2号ImmunoGen发布的财报，前九个月销售额超过2.1亿美元，第三季度美国净销售额为1.052亿美元。

04 Seagen/武田：Adcetris

Adcetris是由Seagen（后被辉瑞收购）原研，后来与武田联合开发的靶向CD30的ADC产品，相继于2011年和2020年在美国和中国获批上市，用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。

Adcetris在2021年被欧盟批准作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，成为全球第一个用于一线治疗的ADC。

Adcetris是第二代ADC药物，由CD30的单抗brentuximab通过二肽连接子和细胞毒性药物微管蛋白抑制剂MMAE偶联而得（图7）[2]。

图7. Adcetris的结构

Adcetris自上市以来销售额稳步上升，2022年销售额达到14.69亿美元，今年前九个月销售额达到14.73亿美元，已超过去年全年的销售额，增速明显。

05 Padcev

Padcev（恩诺单抗）是由Seattle Genetics和Astellas合作开发的首款靶向Nectin-4的ADC药物，Nectin-4属于Nectins家族，Nectins可以介导同型或异型细胞-细胞粘附。

Nectin-4在多种人类恶性肿瘤中过表达且与癌症进展和预后不良有关，因此Nectin-4成为一种潜在的生物标志物和有前途的治疗靶点。

Padcev首次于2019年12月被FDA加速批准，今年3月它的生物制品上市许可申请（BLA）获得CDE受理，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的生物制品上市许可申请（BLA）。

Padcev使用Seattle Genetics的专有连接技术，将微管破坏剂MMAE和靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab连接而得，如上图4所示，它与Polivy结构类似。

10月份，默沙东公布了与Seagen和安斯泰来合作进行的III期KEYNOTE-A39试验（也称为EV-302）的结果，该试验评估了K药加Padcev与化疗（吉西他滨加顺铂或卡铂）相比，用于既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（la/mUC）。

研究结果发现，与化疗相比，K药加Padcev显著改善了总生存期（OS），使死亡风险降低了53%（中位OS分别为31.5个月和16.1个月），中位OS改善超过15个月；K药加Padcev在无进展生存期（PFS）方面也取得了显著改善，将疾病进展或死亡风险降低了55%（中位PFS分别为12.5个月和6.3个月）[5]。

此前，FDA已加速批准Padcev和K药的组合疗法，一线治疗不适于接受含顺铂化疗的la/mUC患者。

Padcev自2021年被FDA完全批准之后快速打开了市场，2022年全球销售额已达7.57亿美元，2023年前九个月销售额达到7.71亿美元，增速明显。

小结

ADC的火爆毋庸置疑，今年前九个月销售规模已超过70亿美元，全年有望突破百亿美元。

Kadcyla和Enhertu销量最高，Enhertu今年销售额也有望突破20亿美元（汇率会有所影响），Enhertu、Polivy、Elahere、Adcetris和Padcev等放量增速明显。

参考资料：

1.Juliana T. W. Tong, Paul W. R. Harris, Margaret A. Brimble and Iman Kavianinia, An Insight into FDA Approved Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy, Molecules 2021, 26, 5847.

2.https://assets.roche.com/f/176343/x/d824655c7e/appendix-tables-q3-2023.pdf

3.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-04-19

4.医药笔记：Seagen分得DS-8201一杯羹：法院判决第一三共支付8%销售额作为专利许可费

5.https://www.businesswire.com/news/home/20231022735893/en