新靶点的成药之路注定处处荆棘。源头靶点的选择与验证、先导化合物的设计及优化、适应症的选择、临床研究中每一环节无不考验着入局药企的智慧和实力。纵观每一个潜力靶点成功转化为上市药物的故事，背后必然都有一串失败的足迹，也正是每次失败才让药企做出更加接近正确答案的尝试。

2023年以来，CD47靶点的新药研发经历了至暗时刻。1月，Arch Oncology终止CD47抗体AO-176项目研发；7月，吉利德宣布CD47抗体Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）III期研究因计划分析结果无效而被终止；8月，ALX Oncology终止SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、急性髓系白血病（AML）的两项临床研究；9月，吉利德又终止Magrolimab治疗AML III期研究……这一系列事件给整个CD47靶点的药物研发蒙上了阴影。

然而，10月份传来Evorpacept在治疗HER2阳性胃或胃食管交界处癌的II期研究中取得积极结果的消息，似乎让CD47的命运迎来了转机。相较于屡屡失败的血液肿瘤，Evorpacept在实体瘤研究中取得的积极信号无疑为CD47靶点研发领域燃起了新的希望。

先行者Magrolimab的接连受挫

2009年，斯坦福大学医学院癌症干细胞领域著名专家Irving L. Weissman教授在同一期Cell上发表了两篇论文，详细阐述了细胞表面CD47的作用，揭示了“Don't eat me（别吃我）”信号通路[1，2]。Weissman教授团队发现，正常细胞表面的CD47通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，释放一种“别吃我”信号，从而保护它们不被巨噬细胞“吃掉”。然而，狡猾的肿瘤细胞表面会高表达CD47，从而防止它们被巨噬细胞吞噬。至此之后，开发靶向CD47-SIRPα信号通路，解除肿瘤细胞表面CD47“别吃我”信号的治疗药物成为了众多药企竞相追逐的热门赛道。

2016年，Weissman教授决定亲自下场，将团队针对CD47靶点的研究成果产业化，Forty Seven公司由此诞生。Forty Seven核心产品便是CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）。

CD47-SIRPα信号通路药物作用机制[3]

CD47靶向药物开发最大的挑战之一就是规避血液毒性，原因在于红细胞等正常细胞表面也会大量表达CD47，而红细胞与CD47抗体间的结合会促使巨噬细胞攻击红细胞，产生贫血、血小板减少症等不良反应。为了降低这种毒副作用，Forty Seven将Magrolimab设计成了对Fc受体的亲和力低的IgG4抗体，CDC、ADCC、ADCP效应弱，避免了红细胞被NK细胞、巨噬细胞等清除。

然而，Magrolimab在分子层面的设计不足以解决其脱靶导致的血液毒性问题。临床前研究显示，Magrolimab会结合红细胞导致贫血。为了解决这一问题，Forty Seven在临床试验中采用了Priming dose（预激给药），即通过低剂量（1mg/kg）Magrolimab诱导清除衰老红细胞。这样虽然会导致暂时性的轻度贫血，但同时也会刺激新鲜红细胞的生成，从一定程度上降低了贫血的副作用。

Magrolimab是IgG4抗体，CDC、ADCC、ADCP等Fc段的肿瘤杀伤效应功能弱。因此，Magrolimab需要与抗体或其它药物联合用药来增加药效。

2019年12月，Forty Seven在ASH会议上公布了Magrolimab在MDS、AML患者中的最新研究数据。本次公布的Ib期研究旨在评估Magrolimab联用阿扎胞苷（阿扎胞苷）在不适合化疗的高风险MDS患者和初治AML患者中的疗效，共纳入了35例MDS患者和27例AML患者。治疗方案为起始剂量1mg/kg Magrolimab，随后逐渐提高剂量，最后以30mg/kg Magrolimab联用阿扎胞苷作为维持治疗。

研究结果显示，在高危MDS患者中，客观缓解率（ORR）为92%，完全缓解率（CRR）为50%；在不适合化疗、未经治疗的AML患者中，ORR为64%，CRR为41%。

亮眼的临床数据让不仅Magrolimab一战成名，同时也成功吸引了吉利德的目光。2020年3月，吉利德以总金额49亿美元的价格收购了Forty Seven将Magrolimab收入麾下。这次收购不仅点燃了整个行业对CD47靶点的研发热情，也让CD47靶点相关产品成了众多大药企投资的竞逐之地。

但事与愿违，Magrolimab后续的临床开发并不顺利。2022年1月，因研究者发现Magrolimab在研相关研究不同试验组中报告的SAE存在明显差异，FDA部分暂停了Magrolimab相关的临床研究。同年4月，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了对Magrolimab相关研究的临床暂停。

虽然吉利德顺利解除了FDA对Magrolimab安全性数据质疑的危机，但Magrolimab还是没有逃过临床疗效不佳的命运。2023年7月，吉利德宣布，Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止。9月，吉利德又因疗效不佳终止了Magrolimab联合阿扎胞苷治疗TP53突变的AML患者的III期ENHANCE-2研究。

Magrolimab研发计划（来源：吉利德官网）

截至目前，吉利德针对Magrolimab已开展的3项III期研究中仅剩ENHANCE-3研究还在进行，该研究旨在评估Magrolimab联用Venetoclax（维奈克拉）+阿扎胞苷一线治疗不适合强化化疗（Unfit）AML患者的疗效与安全性。

血液瘤方面，Magrolimab组合疗法治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期临床、多发性骨髓瘤（MM）的I/II期临床仍在进行。实体瘤方面，治疗结直肠癌（CRC）的多项II期研究在同步进行。不难想象，ENHANCE和ENHANCE-2研究的接连折戟会让吉利德重新审视这些临床研究的优先级，也让整个市场陷入了对CD47靶点未来发展的迷茫……

一场久违的胜利

Evorpacept（ALX-148）是ALX Oncology公司开发的一款高亲和力SIRPα融合蛋白，通过阻断肿瘤细胞表面“别吃我”信号发挥作用。为了规避红细胞被巨噬细胞吞噬所致贫血副作用，ALX Oncology对Evorpacept Fc部分进行了多氨基酸突变“灭活”，消除了常规CD47抗体介导的ADCP、CDC、ADCC等效应。

Evorpacept作用机制 （来源：ALX Oncology官网）

Fc功能丧失的Evorpacept单药基本无效，需要与其它药物联合使用。ALX Oncology针对Evorpacept的临床开发策略也十分清晰，借力大药企合作加持，探索Evorpacept作为辅助联用CD20单抗、PD-1单抗等药物的治疗潜力。

Evorpacept在研临床项目中，进展最快的即为与礼来合作共同开展的II/III期ASPEN-06研究，旨在评估Evorpacept联用曲妥珠单抗（Trastuzumab，T）+雷莫西尤单抗（Ramucirumab，R）+紫杉醇（Paclitaxel，P）治疗HER2阳性胃或胃食管交界处癌（GC/GEJ）的疗效与安全性。

Evorpacept临床开发计划 （来源：ALX Oncology官网）

10月3日，ALX Oncology宣布II/III期ASPEN-06研究在预先指定的中期分析中获得积极结果。本次中期分析时，研究纳入了54例二线和三线GC/GEJ癌患者，包括一定数量既往接受过德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）和免疫检查点抑制剂治疗的患者。

结果显示，Evorpacept+T+R+P联合治疗组确认的ORR为52%，而T+R+P对照组ORR为22%。Evorpacept联合治疗组未达到中位反应持续时间（mDOR），对照组为7.4个月。安全性方面，Evorpacept的安全性与既往临床试验一致。

III期RAINBOW研究显示，已获批GC/GEJ二线疗法——雷莫西尤单抗联合紫杉醇治疗GC/GEJ患者ORR为28%（对照组为16%），mDOR为4.4个月（对照组为2.8个月）。III期DESTINY-Gastric01研究显示，已获批GC/GEJ三线疗法——Enhertu治疗GC/GEJ患者ORR为41%（对照组为11%），mDOR为11.3个月（对照组为3.9个月）。

横向对比来看，Evorpacept+T+R+P四药联用的疗效数据更显优势，但四药联用的安全性等问题仍有待更大样本的后续研究进行评估。

除ASPEN-06研究外，Evorpacept联用PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda，K药）二线治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的ASPEN-03研究、联用帕博利珠单抗+5-氟尿嘧啶+铂类化疗一线治疗HNSCC的ASPEN-04研究也进入II期临床阶段。

理论上，PD-1/PD-L1抗体和CD47抗体的联用方案既能促进巨噬细胞吞噬，还能激活T细胞功能、诱导更多T细胞杀伤[4]。I期ASPEN-01研究数据表明，在HNSCC患者患者中，Evorpacept+帕博利珠单抗一线治疗HNSCC取得的ORR为38.5%，中位总生存期（mOS）尚未达到；Evorpacept+帕博利珠单抗+5-氟尿嘧啶+铂类化疗二线治疗HNSCC方案取得的ORR为40%，mOS为24.5个月。与HNSCC标准疗法帕博利珠单抗治疗方案相比，Evorpacept联用方案在ORR和OS方面展现出了较为明显的疗效优势。

此前，Magrolimab、Evorpacept先后在MDS、AML适应症折戟，让市场对CD47靶点未来成药性的疑虑大幅增加。而本次Evorpacept在实体瘤中取得的阶段性胜利不仅为ALX Oncology注入了一针强心剂，更深层面的意义在于，这或许将影响整个CD47靶点研发的解题思路。

本土CD47靶点研发突围

据医药魔方NextPharma数据库显示，全球共有65款CD47靶点药物进入临床阶段。其中，超过半数来自国内药企，药物类型覆盖单抗、双抗和融合蛋白等。

处于II期以后阶段的CD47靶点药物

Letaplimab（IBI188）是信达在研的一款CD47单抗，参照Magrolimab，Letaplimab的临床设计同样采取了1mpk诱导+高剂量维持的给药方案。Letaplimab联合阿扎胞苷一线治疗MDS的Ia期（NCT04485065）研究结果显示，在接受超过6个周期治疗患者中，ORR为100%，CRR为63.3%。惊艳的疗效数据背后，Letaplimab在安全性方面也较为优异，15%患者在letaplimab单药治疗后出现1-2级贫血，仅一例患者发生3级贫血（5%）。

2020年7月，信达启动了letaplimab用于治疗MDS的III期研究（CTR20201039）。虽然letaplimab在Ia期研究中显示出了积极的疗效和安全性数据，但Clinicaltrials.gov官网显示，III期研究已于今年2月暂停，信达近期财报中也没有更新Letaplimab相关的临床研究进展。

Lemzoparlimab（来佐利单抗）是天境生物利用人源天然噬菌体技术，筛选到的能够特异性靶向肿瘤细胞的IgG4亚型抗体，通过降低与红细胞结合来规避血液毒性副作用。

与同为IgG4亚型抗体Magrolimab命运相似，Lemzoparlimab的临床开发之路同样充满坎坷。今年9月，艾伯维终止了与天境生物于2020年9月就Lemzoparlimab项目达成的合作协议。本次合作终止并非无迹可寻，2022年第二季度，艾伯维先后终止了 Lemzoparlimab联用方案治疗多发性骨髓瘤（MM）、MDS/AML的I期临床。

面对潜在的失败风险，艾伯维的“及时止损”也不难理解。不过，天境生物仍没有放弃Lemzoparlimab的临床开发，该药物联用阿扎胞苷一线治疗高危MDS患者的III期注册研究仍在进行中（登记号：CTR20230090）。

IMM01是宜明昂科开发的一款SIRPαV2D1-Fc融合蛋白，在野生型SIRPα的基础上进行了去糖基化的修饰，避免与红细胞结合导致的血液毒性。为了增加单药药效，IMM01选择了具有Fc受体结合能力更强的lgG1型抗体，使其能够有效激活巨噬细胞发挥肿瘤杀伤效应，这也正是与Fc功能彻底废除的ALX148差异化之处。

围绕CD47靶点，除IMM01外，宜明昂科还布局了CD47/CD20双抗IMM0306、CD47/HER2双抗IMM2902以及CD47/CD24双抗IMM4701等多款产品。

总结

CD47靶点药物研发之路经历了诸多坎坷，即便是吉利德、艾伯维等头部玩家也接连受挫。但在创新药的研发周期中，“九死一生”本就是常态。现有解决方案来看，不同适应症的验证研究、其它免疫疗法联合用药的探索以及双抗等药物类型的尝试，正是创新药企们剔除错误选项、更加接近CD47靶点正确打开方式的必经之路。

参考文献

[1] DOI：10.1016/j.cell.2009.05.046

[2] DOI：10.1016/j.cell.2009.05.045

[3] DOI：10.1016/j.iotech.2022.100070

[4] DOI: 10.1016/j.apsb.2022.12.016

[5] 医药魔方：靶向CD47：小分子可堪重任？

[6] DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00584-2