2023年11月8日，美国FDA批准礼来的替尔泊肽（Tirzepatide，商品名为Zepbound）上市，成为同类上市产品中首个双靶点激动剂（GIP/GLP-1）肥胖治疗药物。

替尔泊肽VS司美格鲁肽

1. 结构与作用机制

司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，与GLP-1氨基酸序列具有高达94%的同源性，替换第8位（丙氨酸→α-氨基丁酸）和第34位氨基酸（赖氨酸→精氨酸），同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。经过对人GLP-1分子的改造，司美格鲁肽可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解、与白蛋白紧密结合，体内半衰期显著延长，实现每周给药1次。

图1：司美格鲁肽结构

司美格鲁肽是一类GLP-1受体激动剂，它的作用是在血糖高时帮助胰腺释放适量的胰岛素来控制血糖。GLP-1受体激动剂的作用在于调节食欲和食物摄入的大脑区域，通过减缓胃排空来达到降低食欲，体重减轻的效果。

替尔泊肽是一个39氨基酸长的多肽分子，其结构主要基于天然的GIP进行修饰，修饰包括：在20位的赖氨酸上增加了一个20碳的脂肪酸，在2和13位上的精氨酸都被替换成了a-Aib，阻碍DPP-4降解以及能更好的和白蛋白结合延长半衰期，其半衰期大致为5天。

它是第一个也是唯一一个获得FDA批准的可激活GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）激素受体的肥胖治疗药物。

GIP具有双重功能：在高血糖状态下具有胰高血糖素抑制特性，在正常血糖和低血糖状态下具有促胰高血糖素作用，因此GIP的潜在额外获益是防止低血糖。另一方面，GIP具有一定的脂肪分解作用。

GIP与GLP-1能够协同促胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用。此外，二者还能改善胰岛β细胞功能，改善胰岛素敏感性；GLP-1能够延缓胃排空，发挥综合降糖作用。

图2：替尔泊肽结构

2. 临床效果

11月27日，Truveta Research发布了一项基于医疗保健系统患者数据的大规模分析。结果显示，礼来的GLP-1药物Mounjaro（替尔泊肽）在减重效果上明显优于诺和诺德的同类型药物司美格鲁肽。

Truveta采用多种严格方法共追踪了18000余例患者，用以评估替尔泊肽和司美格鲁肽的减肥效果。结果显示，服用替尔泊肽组患者体重减轻5%的概率为司美格鲁肽组的1.8倍；体重减轻10%的概率为司美格鲁肽组的6倍；体重减轻15%的概率为司美格鲁肽组的3倍。

图3：替尔泊肽与司美格鲁肽临床效果对比

3. 销量

据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，自获批上市以来，司美格鲁肽全球销量逐年递增，2022年，司美格鲁肽全球销售额高达111.46亿美元。

图4：司美格鲁肽全球销售额分析

来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，

中国医药工业信息中心

替尔泊肽上市不到9个月就收获了4.83亿美元的销售额，也将进一步巩固礼来在糖尿病市场的领先地位。近日，礼来制药最近发布了三季度财报，财报显示去年下半年推出的降糖药替尔泊肽的营收也首次突破了10亿美元大关达到14.1亿美元，同比大增超过650%，环比上涨44%，且这款产品已经占到了礼来制药总营收的近15%。

图5：礼来财报——替尔泊肽2022年销量

4. 价格

司美格鲁肽共有三款产品在售，分别为Ozempic（注射用降糖药）、Rybelsus（口服降糖药）、Wegovy（注射用减重药），其中，Wegovy在美国的定价为每月1350美元（约人民币9977.13元）。

替尔泊肽的减重注射液名为Zepbound，去年5月，它的另一个版本Mounjaro已经获批了2型糖尿病适应症。Zepbound定价为1059.87美元/月，比司美格鲁肽便宜20%左右。

5. 获批历史

2017年12月，司美格鲁肽就获得FDA批准用于成年2型糖尿病患者控制血糖；2020年1月，FDA再次批准司美格鲁肽用于伴有心血管疾病的成年2型糖尿病患者以降低相关疾病风险；2021年4月，司美格鲁肽在中国内地获批，适应症同该药在美国市场最早获批的上述2项适应症，并得以进入医保；2021年6月，该药在美国获批用于长期体重管理，且临床研究结果显示，持续接受该药治疗的肥胖症患者能够实现68周后平均减重17%-18%。

2022年5月，替尔泊肽获FDA批准用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制（在饮食控制和运动基础上），随后相继在欧盟、日本等国家获批。2023年11月礼来宣布替尔泊肽获FDA批准用于慢性体重管理。

6. 适应症：

除了降糖和减重优秀效果之外，司美格鲁肽还在积极探索新的适应症，如阿尔兹海默症（AD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），在NASH药物研发领域走在前列。值得关注的一点是，最近默沙东公布了其GLP-1R/GCGR双重激动剂efinopegdutide在NASH领域优秀的临床结果，并且开展使用司美格鲁肽作为对照的临床2b试验，默沙东认为他们的产品有可能成为“Best-in-class”产品。

据CPM新药研发监测数据库统计，目前，替尔泊肽在针对代谢类疾病进行全面布局和快速推进，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性肾功能衰减、循环系统疾病、呼吸暂停、心力衰竭等适应症。

图6：司美格鲁肽在研适应症

图7：替尔泊肽在研适应症

来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心

国内药企出路在何方？

而礼来和诺和诺德的战争也远远还未停止，今年5月，礼来注册了公司下一代产品Retatrutide治疗患有心血管疾病以及肥胖疾病的临床Ⅲ期试验，预计于2025年可完成，这也是目前全球临床进度最快的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点减肥药。诺和诺德自然也不会甘拜下风，11月14日，诺和诺德启动了CagriSema与替尔泊肽Tirzepatide头对头对照用于减肥的III期试验。CagriSema是司美格鲁肽和卡格列肽的复方制剂，卡格列肽是一种长效的每周注射的胰淀素（amylin）类似物，胰淀素是一种胰岛细胞激素，与胰岛素一起由β细胞在摄入营养物后共同分泌。两者联合有着比司美格鲁肽单药更有效的减重降糖效果。

诺和诺德已于6月3日向中国NMPA提交司美格鲁肽注射液减肥适应症的上市申请，8月，礼来替尔泊肽注射液减重适应症的注册申请获国家药监局受理。这两款重磅减肥药谁能最先落地国内市场，让我们拭目以待。

再将视野拉回国内市场，国内最早获批减重适应症的GLP-1药物是华东医药的利拉鲁肽类似物利鲁平，于今年7月获批，就在同月，仁会生物的贝那鲁肽紧随其后，成为国内第一款获批用于治疗肥胖症的原研药，也是全球唯一的氨基酸序列与人源完全一致的GLP-1类药物。

我们根据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计了目前全球市场GLP-1相关多靶点药物的在研格局，可以看到，GLP-1R与GIPR、GCGR组成的双靶点或三靶点药物都颇受各大药企的青睐，在国内市场，信达生物与礼来共同推进的GCGR/GLP-1R双重激动剂玛仕度肽目前已进展至临床三期，具有同类最佳药物潜力，有望成为首个国产减GCGR/GLP-1R双靶点创新药。

表1：GLP-1R相关多靶点药物格局

来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，

中国医药工业信息中心

相关机构预测，2030年GLP-1相关药物的年销售额预计将超过1000亿美元，有望超过PD-1/PD-L1成为全球市场规模最大的药品品类，未来各药企将持续瓜分减重药物大蛋糕。关于GLP-1类药物，除了多靶点药物的研发，口服给药提高药物可及性、适应症的拓展、长效制剂比如抗体药物的研发以及副作用的降低等都是未来国内药企可以继续深耕的重要方向。