2023年12月7日，Kymera Therapeutics（简称“Kymera”）宣布，第一位患者已在2 期ADVANTA研究中接受给药，用于评估 KT-474 (SAR444656) 在特应性皮炎（AD）中的作用，从而触发与赛诺菲合作产生的1500 万美元里程碑付款。

2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费；赛诺菲承诺将共同推进KT-474到2期临床研究。

关于KT-474

KT-474 是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。

今年11月，公司宣布KT-474的1期临床试验取得积极结果，且发表于Nature Medicine。

在这项1 期随机、安慰剂对照、单次和多次递增剂量试验中，公司评估了KT-474的安全性、药代动力学、药效学和临床活性；其中105名健康志愿者 (HV) 被纳入安慰剂对照的单次和多次剂量递增队列（SAD 和 MAD），21 名 HS 和 AD 患者被纳入开放标签患者队列。

结果显示：

在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。

在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。

此外，HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物的减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。

在安全性上，药物耐受性良好，无药物相关性感染。

除此以外，本次发表的文章还强调了KT-474的临床前数据，并首次发表该化合物的化学结构。

KT-474的化学结构

关于特应性皮炎

特应性皮炎(AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，好发于婴儿和儿童，也可发生于成人；由于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病。AD 最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量。

根据弗若斯特沙利文，全球特应性皮炎患者人数于2022 年达6.8 亿人，其中儿童/青少年达3.6 亿人。预计到2030 年达7.5 亿人，其中儿童/青少年达3.8 亿例。

全球特应性皮炎人数（百万人）

我国特应性皮炎患者人数于2022 年达7070 万例，其中儿童/青少年达3470 万例。预计到2030 年达8170 万人，其中儿童/青少年达3650 万例。

中国特应性皮炎患者人数（百万人）

基础治疗、局部治疗和系统治疗可使特应性皮炎的症状完全消退或显著改善，患者可享受正常生活。特应性皮炎系统治疗药物包括抗组胺药和细胞膜稳定剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等。但糖皮质激素、抗组胺药等存在疗效有限、起效较慢、不良反应等不足，巨大未满足的临床需求亟待解决。

特应性皮炎患者推荐治疗方式

关于IRAK药物

IRAK 家族共有4 个成员: IRAK -1、IRAK -2、IRAK 4、IRAK –M。IRAK 家族的4 个成员都有一个含丝氨酸和苏氨酸的激酶结构域(KD) 和保守的死亡结构域(DD) ，除IRAK4 之外，其他三个IRAKs都有一个长的C 末端结构(C-terminal Domain)。其中，IRAK-1、IRAK4在TLR 介导的信号通路中起正向调节作用， IRAK-2、IRAK-M 在TLR 介导的信号通路中起负向调节作用。

IRAK4 分子在TLRs/IL-1R介导的信号通路的作用，除了经典的激活下游NF-κB 及AP-1 转录因子、诱导炎症因子、细胞因子、趋化因子的表达外，另外也有研究发现，IRAK4过表达可以增强LPS 诱导的NADPH 氧化酶活性，诱导下游的p38 MAPK 的信号转导。这就将IRAK4 分子的生物学功能进一步扩展，不仅仅是限制在TLRs /IL-1R 介导的信号通路中，更是广泛参与了细胞内反应的网络性调节。目前，开发IRAK4为靶点的抗炎症和肿瘤研究药物方向以对IRAK4的产生抑制作用的小分子药物为主，药物类型除针对IRAK4的单靶点或多靶点抑制剂以外，PROTAC也是一个重要方向。

据不完全统计，目前在研的IRAK4药物约57种，多数处于临床前的研究阶段。

原文链接：https://www.dermatologytimes.com/view/first-patient-dosed-in-kymera-s-phase-2-ad-trial-of-kt-474